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Olivier Rossier, Grégory Giannone dans Nature

Le manteau sucré des cellules cancéreuses stimule l’adhésion pour détourner les mécanismes de survie cellulaire

Le 27 juin 2014

"The cancer glycocalyx mechanically primes integrin-mediated growth and survival"
Matthew J. Paszek, Christopher C. DuFort, Olivier Rossier, Grégory Giannone, et al.
Nature (2014) doi:10.1038/nature13535 / June 25

University of California, San Francisco, USA  et  IINS Bordeaux, France






Abstract

Malignancy is associated with altered expression of glycans and glycoproteins that contribute to the cellular glycocalyx. We constructed a glycoprotein expression signature, which revealed that metastatic tumours upregulate expression of bulky glycoproteins. A computational model predicted that these glycoproteins would influence transmembrane receptor spatial organization and function. We tested this prediction by investigating whether bulky glycoproteins in the glycocalyx promote a tumour phenotype in human cells by increasing integrin adhesion and signalling. Our data revealed that a bulky glycocalyx facilitates integrin clustering by funnelling active integrins into adhesions and altering integrin state by applying tension to matrix-bound integrins, independent of actomyosin contractility. Expression of large tumour-associated glycoproteins in non-transformed mammary cells promoted focal adhesion assembly and facilitated integrin-dependent growth factor signalling to support cell growth and survival. Clinical studies revealed that large glycoproteins are abundantly expressed on circulating tumour cells from patients with advanced disease. Thus, a bulky glycocalyx is a feature of tumour cells that could foster metastasis by mechanically enhancing cell-surface receptor function. 


Le glycocalyx, l’enveloppe sucrée des cellules, était connu jusque-là pour empêcher l’adhésion cellulaire. Une étude récente, à laquelle deux chercheurs bordelais de l’Institut interdisciplinaire de neurosciences (IINS – CNRS / Université de Bordeaux) ont participé, montre que le glycocalyx est hypertrophié dans les cellules cancéreuses et active mécaniquement les protéines responsables de l’adhésion cellulaire entrainant la survie et la prolifération des cellules. Les cellules cancéreuses en exprimant ainsi une large enveloppe sucrée créent leur propre environnement mécanique propice à leur dissémination dans un organisme. Ces travaux, publiés dans la revue Nature, ont été menés en collaboration avec une équipe californienne de l’université de San Francisco. 

La majorité des décès liés au cancer est due à la dissémination de métastases dans tout l’organisme à partir d’un foyer tumoral initial. L’enveloppe de glycoprotéines et de glycolipides à la surface des cellules appelée glycocalyx est hypertrophiée dans les cellules tumorales. Cette caractéristique est utilisée dans le dépistage des cancers, mais l’influence d’une telle enveloppe sur le fonctionnement des cellules tumorales est encore très peu comprise.

Les cellules cancéreuses répondent de façon anormale aux signaux biochimiques et biomécaniques de leur environnement. Notamment, les cellules métastatiques ont la capacité de migrer, d’adhérer de survivre et proliférer dans divers tissus de l’organisme dont les propriétés sont radicalement différentes de leur tissu d’origine. Les protéines essentielles dans la détection des propriétés chimiques et mécaniques de l’environnement sont les intégrines qui forment le lien physique qui lie la matrice extracellulaire au cytosquelette de la cellule. A travers cette mécano-transduction, les intégrines régulent de nombreuses fonctions cellulaires souvent modifiées dans les cellules cancéreuses comme la survie et la migration. Comme les molécules du glycocalyx structurent l’espace au voisinage de la cellule, elles peuvent jouer un rôle clé dans l’organisation et la fonction des protéines à la surface des cellules, en particulier celles des intégrines.

L’étude à laquelle Olivier Rossier et Grégory Giannone, deux chercheurs bordelais de l’Institut interdisciplinaire de neurosciences ont participé, montre que le glycocalyx, hypertrophié dans les cellules cancéreuses, active mécaniquement les intégrines entrainant la survie et la prolifération des cellules (ref.1). Ces travaux menés par l’équipe californienne de Valerie Weaver (UCSF, USA) ont mis en évidence que les cellules tumorales circulantes expriment fortement de larges glycoprotéines du glycocalyx, notamment la mucine-1. Ces glycoprotéines volumineuses régulent la nano-topologie de la membrane cellulaire et stimulent la formation de structures adhésives. Forts de leur expertise en microscopie super-résolutive (ref.2), les chercheurs français ont filmé le mouvement et les immobilisations de protéines individuelles avec des précisions nanométriques, et ainsi élucidé les mécanismes moléculaires par lesquels le glycocalyx contrôle l’activation des intégrines. Cette enveloppe volumineuse de glycoprotéines engendre une force mécanique qui va activer les intégrines déclenchant les signaux de survie et de multiplication des cellules cancéreuses. Ainsi les cellules cancéreuses en exprimant de larges glycoprotéines créent leur propre environnement mécanique propice à l’activation des intégrines permettant leur dissémination dans l’organisme.

Menée à travers les disciplines de la médecine en passant par la chimie, la biologie cellulaire jusqu’à la biophysique, cette étude multidisciplinaire a permis de comprendre de l’échelle de l’organisme jusqu’à l’échelle moléculaire comment les cellules cancéreuses utilisent leur glycocalyx pour survivre et proliférer dans des environnements autrement non propice et donc détourner les régulations normales d’une cellule. Ces résultats apportent une compréhension nouvelle du glycocalyx qui permet d’envisager des stratégies thérapeutiques nouvelles ciblant les protéines du glycocalyx de façon à enrayer l’apparition des métastases et donc la généralisation du cancer.


 
Légende : Image d’une cellule exprimant à sa surface une large protéine sucrée du glycocalyx de la mucine-1 (rouge) qui canalise l’immobilisation des intégrines (en vert) vers des zones déjà adhésives. Ces immobilisations d’intégrines sont détectées par des techniques de suivi de protéines individuelles développées à Bordeaux dans le groupe de Grégory Giannone. Représentation schématique de l’enveloppe volumineuse du glycocalyx (en rouge) qui engendre une force mécanique (flèches rouges) qui va activer les intégrines (en vert) déclenchant les signaux de survie et de multiplication des cellules cancéreuses.  

Contact


Olivier Rossier
, CR INSERM, Institut interdisciplinaire de neurosciences, IINS - UMR 5297, CNRS / Université de Bordeaux.– Mél. olivier.rossier@u-bordeaux.fr


 


Grégory Giannone
, CR CNRS, Institut interdisciplinaire de neurosciences, IINS - UMR 5297, CNRS / Université de Bordeaux. Mél. gregory.giannone@u-bordeaux2.fr