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Publication Nathalie Castanon et al.

L’activation de l’indoleamine 2,3-dioxygenase cérébrale et des comportements de type dépressif par le lipopolysaccharide est altérée dans un modèle murin de syndrome métabolique

Le 13 mars 2014

Lipopolysaccharide-induced brain activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase and depressive-like behavior are impaired in a mouse model of metabolic syndrome.
Dinel AL, André C, Aubert A, Ferreira G, Layé S, Castanon N. Psychoneuroendocrinology. 2014 Feb;40:48-59. doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.10.014.


 La prévalence de symptômes neuropsychiatriques (notamment symptômes dépressifs et anxieux) est particulièrement élevée chez les patients souffrant d’obésité sévère ou de syndrome métabolique. Ces symptômes altèrent considérablement la qualité de vie de ces personnes et constituent des facteurs de risque pour le développement d’autres complications comme les maladies cardiovasculaires. L’identification des mécanismes physiopathologiques sous-tendant la mise en place de ces symptômes est donc un véritable enjeu de santé publique.


Des études portant sur les relations complexes existant entre le système de l’immunité innée et le cerveau ont montré que l’augmentation de la production de cytokines cérébrales peut entraîner le développement de troubles de l’humeur via l’activation locale de l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme catabolisant le tryptophane et dont l’activation perturbe le fonctionnement neuronal. Une relation a été établie dans le cas du syndrome métabolique entre l’inflammation périphérique à bas bruit et le développement d’une symptomatologie dépressive. On ne sait en revanche que très peu de choses concernant l’implication potentielle des cytokines cérébrales produites par les cellules microgliales activées et l’activation de l’IDO dans ce contexte. Nous avons donc choisi dans cette étude de déterminer si ces activations cérébrales pouvaient sous-tendre l’apparition de symptômes de type dépressif dans un modèle murin de syndrome métabolique (souris obèses db/db).

Nous montrons pour la première fois qu’en réponse à une stimulation immune (administration de lipopolysaccharide, LPS), les souris obèses présentent une augmentation de l’expression de cytokines dans l’hippocampe plus élevée que les souris minces, mais une atténuation de l’activation de l’IDO cérébrale et des comportements de type dépressif. De plus, ceci s’accompagne d’une atténuation de l’effet inhibiteur du LPS sur l’expression hippocampique d’un facteur neuronal réduisant l’activation des microglies (la chémokine CX3CL1) et d’un facteur neurotrophique (le BDNF) impliqué dans le contrôle de l’humeur.

Ce travail constitue un premier pas vers une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant l’activation de l’IDO dans l’obésité et souligne l’importance des interactions microglies/neurones dans ce contexte. Ces données devraient ainsi contribuer à terme à améliorer la prise en charge et le traitement des troubles neuropsychiatriques observés chez les patients souffrant d’obésité sévère ou de syndrome métabolique.




Lipopolysaccharide-induced brain activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase and depressive-like behavior are impaired in a mouse model of metabolic syndrome

Patients with severe obesity or metabolic syndrome (MetS) often experience a high prevalence of neuropsychiatric symptoms, like anxiety and depression, that considerably impair their quality of life and even emerge as significant risk factors for important health complications such as cardiovascular diseases. It is therefore important to identify the pathophysiological mechanisms underlying these neuropsychiatric symptoms.

Studies focusing on the intricate relationship between the innate immune system and the brain have shown that enhancement of brain cytokine production promotes mood alterations by activating brain tryptophan catabolizing enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and consequently interfering with neuronal functions. Although peripheral low-grade inflammation has been associated with depression in MetS, much less was known about the potential involvement of brain production of cytokines by microglial cells and IDO activation in that context. In this study, we used a mouse model of MetS (the db/db mice) to determine if these immune activations may similarly underlie MetS-associated depressive symptoms.

We show for the first time that after an immune challenge with lipopolysaccharide (LPS) obese mice display enhanced hippocampal cytokine expression but blunted brain IDO activation and depressive-like behavior. Interestingly, this is associated with blunted inhibitory effect of LPS on hippocampal expression of the neuronal chemokine CX3CL1 that negatively regulates microglial activation, and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF), a molecule known to contribute to mood regulation.

This study constitutes therefore a first important step towards a better understanding of the mechanisms of IDO activation in MetS and points to the necessity of deeply investigating interactions between microglial cells and neurons in that context. These findings could have relevance in improving the management and treatment of inflammation-related neuropsychiatric complications in MetS and/or severe obesity.

 


 

Nathalie Castanon (nathalie.castanon @ bordeaux.inra.fr)
Dernière mise à jour le 14.03.2014

Focus


Nathalie Castanon
Chargée de Recherches
Nutrition and Integrative Neurobiology (NutrINeurO)
INRA Université Bordeaux 2

Publications Nathalie Castanon

Equipe de Sophie Layé