Aller au contenuAller au menuAller à la recherche

Gwendal Le Masson dans Neuron

L’informatique pour mieux comprendre les interactions entre l’activité électrique et les différentes voies métaboliques mises en jeux au cours de la dégénérescence des motoneurones dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).

Le 27 novembre 2014

A computational model of motor neuron degeneration.
Le Masson G, Przedborski S, Abbott LF.

Neuron. 2014 Aug 20;83(4):975-88. doi: 10.1016/j.neuron.2014.07.001


 
La SLA est la troisième maladie neuro-dégénérative après la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Elle s’en distingue néanmoins par son pronostic redoutable comme l’atteste une mortalité moyenne de 20 mois. Son origine reste inconnue mais elle provoque une dégénérescence rapide et exclusive des neurones moteurs du cortex et de la moelle épinière, avec comme conséquence des paralysies progressives touchant les membres, la sphère bulbaire (langage, déglutition) et la respiration. Depuis quelques années, il a été mis en évidence d’importantes anomalies morphologiques et fonctionnelles des mitochondries chez ces patients. Ces organelles étant impliquées dans de très nombreuses voies métaboliques et de signalisation il est cependant difficile d’estimer l’impact d’un tel dysfonctionnement au sein d’une cellule telle qu’un motoneurone, ce d’autant plus que les mitochondries sont des structures très mobiles. Elles se déplacent en fonction des besoins bioénergétiques car elles sont au centre de la synthèse de l’ATP, molécule énergétique utilisée par tout les processus énergivores cellulaire. 

Pour mieux comprendre ces interactions, nous avons construit un modèle informatique particulièrement détaillé et réaliste d’un motoneurone, comprenant tous les mouvements ioniques transmembranaires, un modèle dynamique de mitochondrie, la description de nombreuses voies métaboliques de synthèse et de consommation de l’ATP et la dynamique d’accumulation, de séquestration et d’extrusion du calcium intracellulaire. Sur ce modèle, nous avons testé de nombreuses hypothèses physiopathologiques et conséquence de dysfonction mitochondriales. Nos résultats suggèrent que les motoneurones, mais d’autres types de cellules excitables sont particulièrement vulnérables à ce type de « stress énergétique » du fait d’un instabilité fondamentale liant excitabilité et consommation en ATP. D’autre part, il est possible de reproduire une dégénérescence rétrograde d’un axone à partir d’un déficit de motilité mitochondriale. Enfin, les répercussions sur l’accumulation calcique intracellulaire ont été étudiées, confirmant la grande dépendance de ces processus à une disponibilité énergétique normale. Avec plus de 50% de déficit démontré en production d’ATP, les motoneurones du modèle murin SOD1, sont particulièrement vulnérables.

Ces résultats confirment l’intérêt de cibler les dysfonctionnements mitochondriaux dans cette maladie, comme nous le faisons maintenant au sein du laboratoire, avec une protéine d’origine virale aux propriétés neuroprotectrices inattendues, la protéine X du Virus Borna (voir Szelechowski and al, Nature Com, 2014).  Ci dessous image zoomable....



Gwendal Le Masson (gwendal.lemasson @ inserm.fr)
Dernière mise à jour le 27.11.2014

Short bio



Pr Gwendal Le Masson, MD, PhD Directeur du Centre de Référence SLA de Bordeaux, responsable de l’Unité d’Hospitalisation des pathologies Neuro-Musculaires au CHU de Bordeaux, il anime l’équipe de Recherche sur les pathologies du Neurones Moteur au Neurocentre Magendie (INSERM U862).