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Jean Michel Revest et l'équipe de P-V Piazza

Bases moléculaires de la mémoire de peur contextuelle induite par les glucocorticoïdes

Le 15 novembre 2013

BDNF-TrkB signaling through Erk1/2MAPK phosphorylation mediates the enhancement of fear memory induced by glucocorticoids.
Revest JM, Le Roux A, Roullot-Lacarrière V, Kaouane N, Vallée M, Kasanetz F, Rougé-Pont F, Tronche F, Desmedt A, Piazza PV. 
Mol Psychiatry. 2013 Oct 15. doi: 10.1038/mp.2013.134

Jean Michel Revest chargé de recherche CNRS dans l'équipe "Physiopathologie de l'addiction" dirigé par Pier Vincenzo Piazza,   nous présente la publication de cette équipe  publiée dans Molecular Psychiatry.

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Jean Michel REVEST:
Notre principal objectif est la compréhension des mécanismes moléculaires au travers desquels les événements stressants induisent une trace de mémoire plus élevée que ceux ayant une faible valence affective.

Cette question est au cœur de la physiopathologie de nombreuses maladies psychiatriques où l'incapacité du sujet à oublier certains événements est une déficience majeure. En particulier, nous avons étudié la voie de signalisation moléculaire qui sous-tend l’amélioration des effets mnésiques des hormones glucocorticoïdes (GC). En effet, de nombreuses données de la littérature ont spécifiquement montré que les GC induites par un stress aigu jouent un rôle central dans la médiation des effets comportementaux du stress, en particulier dans l'augmentation de la mémoire des événements associés au stress.
La majorité des effets comportementaux des GC implique l'activation d’un des deux récepteurs aux corticostéroïdes: le récepteur aux glucocorticoïdes (GR). Les GRs sont des facteurs de transcription exprimés de façon ubiquitaire dans le système nerveux central, qui après activation par les GC, vont moduler la transcription de gènes cibles et consécutivement les niveaux protéiques. Nous avons précédemment décrit une voie moléculaire hippocampique dépendante des GR (GR_Egr-1_Erk1/2MAPK_Syn-Ia/Ib; GEMS) qui stimule la mémoire de peur contextuelle.


Ces études ont révélé que l'activation de la voie de signalisation MAPKinase (Erk1/2MAPK) est cruciale pour l'augmentation de la mémoire de peur contextuelle dépendante des GR. Toutefois, le mécanisme moléculaire qui explique comment les GR modulent l’activité de la voie Erk1/2MAPK demeure inconnu. La compréhension de cette étape clé dans la voie GEMS à l’origine des effets comportementaux des glucocorticoïdes sur la mémoire est cruciale afin d'identifier de nouvelles cibles moléculaires qui permettront de concevoir des thérapies innovantes pour les maladies liées au stress.

Dans cette étude, nous avons spécifiquement abordé cette question en analysant l'implication du duo neurotrophique BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)-TrkB (Tropomyosin-related kinase B) comme facteurs de signalisation intermédiaires dans la médiation des effets des GC sur l'induction de la voie de signalisation Erk1/2MAPK. La combinaison d’approches génétiques, moléculaires, pharmacologiques et comportementales, nous a permis de montrer que l'activation du GR induit par la sécrétion des GC en réponse au stress augmente l'expression des niveaux des protéines pro-BDNF (1) et tPA (activateur tissulaire du plasminogène; (2)). Le tPA induit par le GR, dont le rôle est de cliver le plasminogène en plasmine, favorise la maturation protéolytique du pro-BDNF en BDNF permettant d’expliquer l'augmentation des niveaux de BDNF au cours du stress (3). Le BDNF active la trans-phosphorylation du récepteur TrkB (4), qui à son tour active par phosphorylation la voie de signalisation Erk1/2MAPK (5) ; point final d’un processus moléculaire conduisant à l’augmentation de la mémoire de peur contextuelle (6).

Ces résultats nous permettent de proposer un mécanisme moléculaire hippocampo-dépendant identifié par la voie de signalisation tPA-BDNF-TrkB agissant comme effecteurs moléculaires en amont de l’activation de la voie Erk1/2MAPK via lequel les GC potentialisent la mémoire des événements associés au stress (voir figure). Ces données révèlent, à notre connaissance, la première voie de signalisation moléculaire complète via laquelle un événement stressant augmente la mémoire.

 

Abstract
Activation of glucocorticoid receptors (GR) by glucocorticoid hormones (GC) enhances contextual fear memories through the activation of the Erk1/2MAPK signaling pathway. However, the molecular mechanism mediating this effect of GC remains unknown. Here we used complementary molecular and behavioral approaches in mice and rats and in genetically modified mice in which the GR was conditionally deleted (GRNesCre). We identified the tPA-BDNF-TrkB signaling pathway as the upstream molecular effectors of GR-mediated phosphorylation of Erk1/2MAPK responsible for the enhancement of contextual fear memory. These findings complete our knowledge of the molecular cascade through which GC enhance contextual fear memory and highlight the role of tPA-BDNF-TrkB-Erk1/2MAPK signaling pathways as one of the core effectors of stress-related effects of GC.

Keywords: brain-derived neurotrophic factor; contextual fear memory; extracellular signal-regulated kinases 1/2 mitogen-activated protein kinase; glucocorticoids; tissue plasminogen activator; tropomyosin-related kinase B

Com FBN Yves Deris (yves.deris @ inserm.fr)
Dernière mise à jour le 15.11.2013

Focus


Jean Michel Revest
Neurocentre Magendie
INSERM U862
Equipe: Physiopathologie de la plasticité neuronale

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