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Cyril Herry et son équipe dans Nature....

Où et comment sont contrôlés les comportements de peur et les troubles anxieux ?

Le 28 novembre 2013

Prefrontal parvalbumin interneurons shape neuronal activity to drive fear expression.
Courtin J, Chaudun F, Rozeske RR, Karalis N, Gonzalez-Campo C, Wurtz H, Abdi A, Baufreton J, Bienvenu TC, Herry C. Nature. 2013 Nov 20. doi: 10.1038/nature12755

PubMed



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Cyril Herry  nous présente les travaux  de son équipe

Les troubles anxieux représentent les pathologies psychiatriques les plus fréquentes avec une prévalence de l’ordre de 16% de la population mondiale. D’un point de vue clinique il est fondamental de mieux comprendre les circuits neuronaux et les mécanismes impliqués dans la régulation de ces pathologies dans le but de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Au laboratoire, les troubles anxieux et en particulier les réponses émotionnelles de peur peuvent être facilement modélisées chez le rongeur par l’utilisation du conditionnement auditif de peur qui consiste à associer un stimulus sonore (le stimulus conditionnel ou SC) à un choc électrique léger délivré aux pattes de l’animal (le stimulus inconditionnel ou SI). A la suite du conditionnement, la présentation du son seul induit un ensemble de réponses conditionnées incluant une réponse d’immobilisation (le freezing) qui est un indice de la peur de l’animal et qui de plus, est facilement quantifiable.


Au cours du conditionnement,
les animaux apprennent que le son est prédictif de l’occurrence du choc électrique. Le modèle canonique des circuits neuronaux impliqués dans la régulation des réponses émotionnelles de peur indique que l’amygdale, une structure du lobe temporal médian, joue un rôle clé dans l’apprentissage du conditionnement de peur.

Au contraire, le cortex préfrontal médian et en particulier l’aire Prélimbique semble jouer un rôle fondamental dans l’expression de ces réponses à la suite de l’apprentissage. Cependant les éléments et les mécanismes neuronaux préfrontaux impliqués dans l’expression des réponses de peur restent largement inconnus. En particulier, le rôle des interneurones inhibiteurs préfrontaux connus pour réguler l’activité de sortie des cellules excitatrices corticales n’a pas fait l’objet d’études systématiques. Afin d’identifier ces circuits et mécanismes nous avons utilisé une approche innovante combinant des procédures comportementales et des enregistrements électrophysiologiques combinés à des manipulations optogénétiques de circuits neuronaux spécifiques chez la souris.



Premièrement, grâce à des enregistrements électrophysiologiques extracellulaires
au cours du comportement de peur nous avons pu identifier des interneurones inhibiteurs présumés présentant une forte inhibition de leur activité neuronale lors de la présentation du SC préalablement associé au SI, c’est-à-dire lorsque les animaux présentaient de fortes réponses comportementales de peur. Des analyses corrélationnelles nous ont permis de mettre en évidence que les modifications d’activité de ces interneurones présumés permettaient de prédire le développement de ces réponses conditionnées de peur. Ces interneurones présumés présentaient en outre les propriétés électrophysiologiques des interneurones exprimant la parvalbumine (interneurones PV) qui sont connus pour contrôler précisément l’activité de sortie des cellules pyramidales du cortex au niveau du corps cellulaire et de du segment initial de l’axone.

Dans une deuxième étape nous avons évalué grâce à des approches optogénétiques si ces interneurones présumés correspondaient effectivement à des interneurones de type PV. Pour cela nous avons utilisé une approche conditionnelle permettant l’expression au niveau des interneurones PV de protéine sensibles à la lumière. Cette approche nous a permis de démontrer de façon non ambiguë que les interneurones présentant une inhibition de leur activité neuronale lors du comportement de peur étaient bien des interneurones de type PV. De plus, la manipulation optogénétique de ces interneurones PV au cours du comportement nous a permis d’établir une relation causale entre leur modifications d’activité neuronale et l’expression des réponses émotionnelles de peur. Nous nous sommes par la suite intéressés aux mécanismes neuronaux permettant l’expression des réponses émotionnelles de peur par le biais de ces interneurones PV. Le premier mécanisme que nous avons identifié correspond à un phénomène de désinhibition de l’activité neuronale des cellules de projections préfrontales.

Les interneurones PV inhibent en effet de façon tonique les cellules pyramidales au niveau du corps cellulaire et du segment initial de l’axone. Ainsi, une inhibition de leur activité neuronale lors de la présentation du SC supprime cette inhibition tonique et a pour conséquence une désinhibition des cellules pyramidales, une hypothèse que nous avons confirmée grâce aux approches optogénétiques couplées à des enregistrements unitaires chez la souris vigile. Ce mécanisme désinhibiteur est particulièrement intéressant puisque c’est un mécanisme permissif qui permet le développement de réponses neuronales nécessaire à l’expression du comportement de peur. En parallèle de cette désinhibition des cellules pyramidales, nous avons également observé que ces dernières présentaient une activité neuronale fortement synchronisée pendant une courte période à la suite de la présentation du SC, notamment par la mise en place d’oscillations dont la fréquence moyenne était comprise entre 8 et 12 Hz. En effet, lors de la présentation du SC associé à de fortes réponses émotionnelles de peur, nous avons observé une augmentation transitoire de l’amplitude des oscillations thêta (8-12 Hz) couplée à une réinitialisation de la phase des oscillations à la suite du SC. Par la suite, nous avons démontré grâce à des approches optogénétiques que ce phénomène de «resetting» de la phase des oscillations thêta était lié à la diminution d’activité des interneurones PV et qu’il permettait la synchronisation de l’activité des cellules pyramidales excitatrices du cortex préfrontal.

Finalement nous avons pu montrer que ces cellules excitatrices pyramidales régulaient les réponses émotionnelles de peur directement au niveau de l’amygdale basolatérale. Cette synchronisation de l’activité neuronale des cellules pyramidales grâce aux interneurones PV est fondamentale puisqu’elle permet d’augmenter de façon considérable l’efficacité de la transmission synaptique au niveau des structures cibles sur une période de temps réduite et permet ainsi l’expression des réponses émotionnelles de peur.

Ces travaux mettent en évidence deux mécanismes neuronaux complémentaires, la désinhibition de l’activité des cellules excitatrices préfrontales et leur synchronisation grâce au «resetting» de la phase des oscillations thêta. Ces deux mécanismes sont générés par les modifications d’activité des interneurones PV et permettent une coordination précise et une augmentation de l’activité neuronale des cellules de projection excitatrices du cortex préfrontal afin de contrôler l’expression des réponses conditionnées de peur. Ces travaux indiquent en outre que le maintien à long terme des réponses émotionnelles de peur associée à de nombreuses conditions psychiatriques comme les troubles anxieux ou le syndrome de stress post-traumatique, pourraient être finement régulées au niveau de circuits inhibiteurs préfrontaux spécifiques.

1er Auteur




Julien Courtin
Thèse 2013 : Rôle des interneurones corticaux parvalbuminerques dans les comportements de peur".

dans l'équipe de Cyril Herry: Circuits neuronaux des apprentissages associatifs rattachée au Neurocentre Magendie