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Benjamin Dehay, Erwan Bézard et al. dans Annals of Neurology

La maladie de Parkinson est une maladie à prion.

Le 22 novembre 2013

Cette publication sur   le mécanisme prion de la synucleine dans la maladie de Parkinson vient d'être sélectionné comme "papier de l'année 2014 " par le Journal Annals of Neurology,  le 1er journal de neurologie !

Your paper, which was published in Annals of Neurology in February, has been chosen to receive the "Paper of the Year" Award from Annals of Neurology. There will be an award presentation at the American Neurological Association meeting in Baltimore, Maryland, October 12-14, 2014. Will any member of your team be at the meeting to receive the award in person? If not, would you like to designate a colleague who will be at the meeting to receive it on behalf of your group, and perhaps read a brief statement ?

Congratulations on your fine work.
Sincerely,
Prof. Clifford Saper


Lewy Body extracts from Parkinson’s Disease Brains trigger α-Synuclein Pathology and Neurodegeneration in Mice and Monkeys

Recasens, A.Dehay, B. †, Bove, J. †, Carballo-Carbajal, I., Dovero, S., Perez, A., Fernagut, P.O., Blesa, J., Parent, A., Perier, C., Farinas, I., Obeso, J.A., Bezard, E., and Vila, M.   (Ann. Neurol. 2013, in press) † equally contributed

This page in english....


Ci contre: La couverture de Annals of Neurology a été réalisée par l'IMN. 

La maladie de Parkinson est une pathologie neurodégénérative associée à la perte des neurones qui sécrètent la dopamine dans le cerveau et à l’accumulation d’inclusions protéiques intra-neuronales appelées corps de Lewy.
Si les symptômes sont bien connus, ainsi que la localisation des lésions neurologiques initiales associées, il n’en est pas de même des causes, probablement multiples.

Des analyses biochimiques ont montré que l’α-synucléine, une protéine qui a la capacité de s’agréger, est une composante majeure des corps de Lewy, présente à la fois dans les formes sporadiques et familiales. Le mécanisme sous-jacent à leur formation et leur signification vis-à-vis du processus pathologique (neurotoxique versus neuroprotecteur) reste inconnu à ce jour.

Identifier les espèces pathologiques d’α-synucléine impliquées dans la perturbation de la fonction cellulaire est un sujet « brûlant » dans la recherche sur la maladie de Parkinson. Au cours des dernières années, de substantiels progrès ont été faits pour élucider comment l’α-synucléine subit une agrégation spontanée, aussi bien que son processus d’agrégation, de la forme monomèrique aux fibrilles en passant par l’étape d’oligomères. Ces études ont établi que l’α-synucléine mal repliée, spécialement dans ses formes oligomèriques, sont probablement les espèces toxiques à la fois in vitro et in vivo.

♣Particulièrement important est la récente observation en 2008 par plusieurs groupes que les corps de Lewy se sont formées dans des neurones dopaminergiques greffés dans le striatum de patients parkinsoniens (Kordower et al., 2008; Li et al., 2008). Il s’agissait de cellules embryonnaires qui sont restés apparemment en bonne santé et fonctionnelles après la greffe, suggérant que le cerveau d’un patient parkinsonien prédispose même de jeunes cellules à la formation des corps de Lewy. Cette découverte inattendue a été une percée conceptuelle, proposant l’hypothèse « d’une transmission hôte vers greffon », également appelé hypothèse prion.

De nombreuses preuves suggèrent que l’α-synucléine puisse être responsable de l’initiation et de la propagation du processus pathologique dans la maladie de Parkinson. Au cours des deux dernières années, des études in vivo ont ajouté une nouvelle pièce au puzzle en utilisant des fibrilles synthétiques d’α-synucléine recombinante afin de mimer la pathologie avec corps de Lewy. Cependant, il n’est pas certain que les effets pathogènes d’α-synucléine recombinante peuvent s’appliquer à la pathologie humaine liée à l’α-synucléine et se produire dans des espèces proches de l’homme.


Pour répondre à cette question posée, nous avons exploré les effets potentiels de l’inoculation d’α-synucléine contenue dans les corps de Lewy de patients parkinsoniens dans les cerveaux de souris and de singes macaques. Les fractions de mésencéphale enrichies en corps de Lewy ont été purifiées à partir de tissus de patients parkinsoniens et par la suite inoculées dans la substance noire ou le striatum de souris et de singes. A la fois chez les souris et les singes, des inoculations intranigrales et intrastriatales de corps de Lewy purifiés de patients parkinsoniens ont induit une neurodegénéresence des neurones dopaminergiques commençant aux niveaux des terminaisons. Chez les animaux injectés avec les corps de Lewy, l’α-synucléine humaine exogène a été rapidement internalisé dans les neurones hôtes et a déclenché la conversion pathologique de l’α-synucléine endogène. Au premier stade de la neurodégénérescence induite par les corps de Lewy, l’α-synucléine pathologique hôte s’est accumulée dans les neurones du mésencéphale et dans les régions anatomiquement interconnectées, à la fois de manière antérograde et rétrograde. Les effets pathogéniques induits par les corps de Lewy requièrent à la fois l’α-synucléine humaine présente dans les extraits de corps de Lewy et l’expression de l’α-synucléine hôte.

Cette première mondiale montre pour la première fois que les espèces d’α-synucléine contenues dans les corps de Lewy dérivés de patients parkinsoniens sont pathogéniques à la fois chez les rongeurs et les primates non humains et ont la capacité d’initier un processus pathologique similaire à la maladie de Parkinson, incluant des accumulations intracellulaires et présynaptiques d’α-synucléine pathologique dans différentes régions cérébrales ainsi qu’une neurodégénérescence nigrostriatale lente et progressive. C’est la définition même d’une maladie à Prion.

En conclusion, les résultats présentés ici indiquent que les formes insolubles d’α-synucléine contenues dans les corps de Lewy de patients parkinsoniens sont pathogéniques, c’est à dire sont des prions. Ces résultats peuvent avoir d’importantes implications pour le développement de thérapies pour bloquer les niveaux d’expression, la conversion pathologique et/ou la transmission de cellule en cellule de l’α-synucléine, de même que pour la prise en compte de ce phénomène prion dans les maladies neurodégénératives.

 

♣J. H. Kordower, Y. Chu, R. A. Hauser, T. B. Freeman, C. W. Olanow, Nat Med 14, 504 (May, 2008) Lewy body-like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson's disease.

J. Y. Li et al., Nat Med 14, 501 (May, 2008).
Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson's disease suggest host-to-graft disease propagation. 


Abstract PubMed
Objective: Mounting evidence suggest that α-synuclein, a major protein component of Lewy bodies (LB), may be responsible for initiating and spreading the pathological process in Parkinson's disease (PD). Supporting this concept, intracerebral inoculation of synthetic recombinant α-synuclein fibrils can trigger α-synuclein pathology in mice.

However, it remains uncertain whether the pathogenic effects of recombinant synthetic α-synuclein may apply to PD-linked pathological α-synuclein and occur in species closer to humans. Methods: Nigral LB-enriched fractions containing pathological α-synuclein were purified from post-mortem PD brains by sucrose gradient fractionation and subsequently inoculated into the substantia nigra or striatum of wild-type mice and macaque monkeys. Control animals received non-LB fractions containing soluble α-synuclein derived from the same nigral PD tissue. Results: In both mice and monkeys, intranigral or intrastriatal inoculations of PD-derived LB extracts resulted in progressive nigrostriatal neurodegeneration starting at striatal dopaminergic terminals.
No neurodegeneration was observed in animals receiving non-LB fractions from the same patients. In LB-injected animals, exogenous human α-synuclein was quickly internalized within host neurons and triggered the pathological conversion of endogenous α-synuclein. At the onset of LB-induced degeneration, host pathological α-synuclein diffusely accumulated within nigral neurons and anatomically interconnected regions, both anterogradely and retrogradely. LB-induced pathogenic effects required both human α-synuclein present in LB extracts and host expression of α-synuclein. Interpretation: α-Synuclein species contained in PD-derived LB are pathogenic and have the capacity to initiate a PD-like pathological process, including intracellular and pre-synaptic accumulations of pathological α-synuclein in different brain areas and slowly progressive axon-initiated dopaminergic nigrostriatal neurodegeneration.

ANN NEUROL 2013. © 2013 American Neurological Association. 




 

Focus



Benjamin Dehay
Chargé de recherche - PhD

INSERM
dans l'équipe: Physiopathologie des syndromes parkinsoniens d'Erwan Bezard   
 

Voir son Interview de 2010

Ses publications...

benjamin.dehay(at)u-bordeaux2.fr