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Séminaire impromptu - Yehezkel Ben-Ari "Traiter l'autisme au delà de la génétique et de la psychiatrie"

Abstract :

The developing brain is not a small adult brain. Its ionic currents, network activities, and molecular processes have unique features and follow a developmental sequence adapting them to their adult functions.
I have proposed with my colleague N Spitzer the checkpoint concept according to which genes and neuronal activity cooperate in series controlling together the adequacy of the program implemented.

Subsequently, I have suggested the “neuroarcheology” concept according to which genetic or environmental insults alter these sequences producing presymptomatic architectural or electric signatures of disorders to come. In this perspective, neurons failing to implement their sequence and are misplaced or misconnected remain with immature features that are the factor impacting the operation of adjacent networks leading to the expression of the disorder subsequently. These concepts have now been confirmed in many early disorders (including infantile seizures, DCX mutations, TSC, nodular heterotopia etc).
This also implies that future treatments will heavily rely on the use of selective drugs that antagonise specifically immature currents in the adult brain. I shall discuss these issues also in the frame of the delivery process and its links with Autism and Developmental Disorders (DDs). Indeed, Birth is one of the most complex biological processes, yet its impacts on neuronal activity have not been investigated.
This is of particular importance in a clinical perspective considering the major life long deleterious neurological and psychiatric sequels associated with complicated or preterm deliveries.
We have made recently seminal discoveries in this domain including i), the oxytocin mediated neuroprotectiveabrupt and dramatic reduction of (Cl) I levels & GABA excitatory to inhibitory shift (1); ii) the failure of this shift in animal models of autism and the attenuation of the severity of the syndrome in offspring by maternal treatment with the diuretic bumetanide to restore low (Cl) I levels and GABAergic inhibition (2); iii) the attenuation of autism in children treated with bumetanide in a double blind randomized study(3).
I shall illustrate these issues notably with our recent clinical trials in autism and discuss the limitations of the genomic vision of brain development and disorders that fails to incorporate these issues that require a detail analysis of the detrimental physiological processes at early developmental stages.

Selected publications

1.BenAri Y. Neuroarchaeology: presymptomatic architecture and signature of neurological disorders.Trends Neurosci. 2008 Dec;31(12):62636
2.Lemonnier E, Degrez C, Phelep M, Tyzio R, Josse F, Grandgeorge M, Hadjikhani N, BenAri Y. A randomised controlled trial of bumetanide in the treatment of autism in children. Transl Psychiatry. 2012 Dec 11;2:e202
3. Tyzio R, Nardou R, Ferrari DC, Tsintsadze T, Shahrokhi A, Eftekhari S, Khalilov I, Tsintsadze V, Brouchoud C, Chazal G, Lemonnier E, Lozovaya N, Burnashev N, BenAri Y. Oxytocinmediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring. Science. 2014 Feb 7;343(6171):6759.
4. BenAri, Yehezkel, & Spitzer, N. C. (2010). Phenotypic checkpoints regulate neuronal development Trends in neurosciences, 33(11), 485492.
5. Nouchine Hadjikhani, Nicole R Zürcher, Ophelie Rogier, Torsten Ruest, Loyse Hippolyte, Yehezkel BenAri and Eric Lemonnier Improving emotional face perception in bautism with diuretic bumetanide: A proofofconcept behavioral and functional brain imaging pilot studyAutism 2015, Vol. 19(2) 149–157
6. Eftekhari et al. Response to Comment on ''Oxytocinmediated GABA inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring Science 346, 176 (2014).

Scientific focus :

Président, Directeur Général et Co-fondateur de Neurochlore

Physiologiste et biophysicien, Yehezkel Ben-Ari a fait des découvertes majeures sur les étapes du développement cérébral, les épilepsies infantiles et adultes, les mécanismes des troubles de la migration et les épisodes anoxiques …
Ces découvertes comprennent le passage du GABA excitateur vers le GABA inhibiteur pendant le développement cérébral, les actions excitatrices du GABA dans les épilepsies et les autres troubles cérébraux, la formation de synapses anormales dans le cerveau épileptique, la maturation des activités neuronales et des réseaux neuronaux ainsi que les épisodes associés.
Auteur de 500 publications et neuroscientifique des plus reconnus, Yehezkel Ben-Ari a reçu de nombreuses distinctions dont les plus hauts prix de la recherche sur l’épilepsie en Europe et aux Etats-Unis, le prix biomédical 2009 de l’INSERM pour ses contributions sur le développement cérébral et, plus récemment, le prix du FNRS Belge.
Il a dirigé une unité INSERM pendant plus de 20 ans, a fondé l’INMED et l’a dirigé depuis sa création jusqu’en septembre 2011. Yehezkel Ben-Ari a dernièrement avancé deux concepts majeurs : les notions de « check point » (point de contrôle) et de « Neuroarchéologie » qui proposent que l’activité neuronale contrôle la bonne réalisation des séquences développementales.
Ainsi, une mauvaise exécution du programme mène à un retard dans la maturation des propriétés électriques des neurones « mal placés et mal connectés », et donc à un cerveau adulte qui conserve des caractéristiques immatures.
Ces concepts ouvrent la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes basées sur l’utilisation d’agents qui bloquent de manière ciblée les transporteurs et les canaux immatures. Cette stratégie a été mise en œuvre avec succès grâce à l’utilisation d’un diurétique pour traiter les troubles du spectre autistique et les épilepsies.

Aline Desmedt / PhD, Enseignant-Chercheur Neurocentre Magendie / aline.desmedt(at)inserm.fr