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Jean Marc OrgogozoMaladie d'Alzheimer: immunothérapie anti-amyloïdes 2012 Histoire de l'immunothérapie anti-amyloïde 2000-2012

Abstract :


Nombre de travaux montrent que l'accumulation intracérébrale de protéine b-amyloïdes joue un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer (MA) (1,2).
La (les) cause(s) de la forme sporadique de la MA est inconnue car la maladie est hétérogène, augmentant en fréquence avec l’âge sous l’influence vraisemblable d’une interaction complexe entre des facteurs génétiques et des facteurs de risque environnementaux.
L’AbN3 (pE) représente la fraction dominante des peptides A-béta qui s’accumulent dans le cerveau des MA (3). L’AbN3 (pE) a le même potentiel d’agrégation (4,5) et la même stabilité qu’une protéine A-béta complète (6) mais a une toxicité neuronale plus importante (7). L’inhibition de la glutaminyl cyclase (GC) conduit a une réduction significative de la formation de l’AbN3 (pE) qui souligne l’importance de l’activité GC au cours de la maturation intra-cellulaire des pE-peptides (8). Les souris transgéniques qui expriment des protéines amyloïdes humaines mutantes APP751 ont des taux élevés d’AbN3 (pE). A l’âge de 6 mois ces souris développent un trouble de la mémoire de travail (9), une perte neuronale et une dégénérescence axonale (10-11). 
Une revue de Blennow et al. a résumé les essais pré-cliniques positifs pour un certain nombre de substances destinées à diminuer la charge amyloïde (12). Les oligomères béta-amyloïdes portant un N-terminal N3(pE), notamment les dimères et trimères, semblent être les peptides pathogénes majeurs de la MA en terme de neurotoxicité. Ils pourraient donc être la meilleure cible pour un traitement précoce de la MA. Maeda et al. (13) ont étudié un marqueur radioactif de l’amyloïde in vivo (C11PIB) par imagerie TEP chez des souris transgéniques APP, démontrant que le marquage du PIB est plus important au niveau des plaques positives pour AbN3 (pE).
De nombreuses autres publications ont amené à concevoir différentes approches thérapeutiques de la MA dirigées contre l' amyloïde. Cependant il n’est toujours pas démontré que la "cascade amyloïde" soit la meilleure cible thérapeutique chez les patients atteints de MA. On ne pourra vraiment le vérifier que lorsque les résultats des nombreux essais thérapeutiques en cours contre la MA (constamment négatifs jusqu’à présent...) auront démontré - ou non - la validité des concepts physiopathologiques centrés sur l'amyloïde.
L’immunisation contre la protéine béta-amyloïde humaine sous forme agrégée pal l’A-béta1-42(AN1792) a été la première approche thérapeutique visant a éliminer les plaques amyloïdes. Elle a d’abord été testée chez des souris transgéniques APP qui développent des lésions cérébrales semblables à celles de la MA humaine (14). Chez les souris APP jeunes, l’immunisation anti-Ab prévient presque complètement l’apparition des plaques amyloïdes, de la dégénérescence neurofibrillaire et de la gliose typiques de la MA (15). Chez les souris transgéniques plus âgées l’accumulation de l’amyloide est stoppée.
Une étude de phase II a été conduite en 2001-2002 pour évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité de l’AN-1792(QS-21) chez 372 patients ayant une MA légère à modérée (17). Le fait qu'un petit nombre de patients (6%) ont développé une méningo-encéphalite subaiguë (18) a entrainé l'arrêt de l'essai. Bien que les critères d’efficacité n’ont pas pu être évalués formellement, des modifications objectives et statistiquement significatives ont été observées sur une batterie de tests neuropsychologiques, ainsi qu’une tendance à la normalisation du rapport A-Beta 1-42/taux dans le LCR et des modifications du volume cérébral total à l’IRM. Ces résultats constituent une preuve de concept de l’immunothérapie anti-(A-b)1-42. Chez quelques patients étudiés à l’autopsie quelques mois à quelques années après l’immunisation il a été observé une disparition des plaques amyloïdes en cas de réponse d’anticorps positive (19). A l’heure actuelle, une trentaine d’essais d’immunothérapie active (avec administration de différents antigènes A-Beta 1-42 modifiés) et passive (par injection d’anticorps monoclonaux contre des épitopes d’A-Beta 1-42) sont en cours. On peut donc supposer que dans un délai de trois à cinq ans une réponse sera donnée concernant l’efficacité clinique ou non des traitements par immunothérapie anti-amyloïde dans la MA.

Selected publications

1. Hardy, J.A. and G.A. Higgins, Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. Science 1992; 256: 184-5.
2. Selkoe D.J. The molecular pathology of Alzheimer's disease. Neuron 1991; 6(4): 487-98.
3. Saido, T.C., et al., Dominant and differential deposition of distinct beta-amyloid peptide species, Abeta N3(pE), in senile plaques. Neuron, 1995. 14(2): p. 457-66
4. He, W. and C.J. Barrow, The A beta 3-pyroglutamyl and 11-pyroglutamyl peptides found in senile plaque have greater beta-sheet forming and aggregation propensities in vitro than full-length A beta. Biochemistry., 1999. 38(33): p. 10871-7.
5. Schilling, S., et al., On the seeding and oligomerization of pGlu-amyloid peptides (in vitro). Biochemistry., 2006. 45(41): p. 12393-9.
6. Kuo, Y.M., et al., Irreversible dimerization/tetramerization and post-translational modifications inhibit proteolytic degradation of A beta peptides of Alzheimer's disease. Biochim Biophys Acta, 1998. 1406(3): p. 291-8.
7. Russo, C., et al., Pyroglutamate-modified amyloid -peptides - AbetaN3(pE) - strongly affect cultured neuron and astrocyte survival. Journal of Neurochemistry, 2002. 82(6): p. 1480-1489.
8. Cynis, H., et al., Inhibition of glutaminyl cyclase alters pyroglutamate formation in mammalian cells. Biochim Biophys Acta, 2006. 1764(10): p. 1618-25.
9. Wirths, O., et al., Deficits in working memory and motor performance in the APP/PS1ki mouse model for Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 2007. 10.Casas, 
11. Wirths, O., et al., Age-dependent axonal degeneration in an Alzheimer mouse model. Neurobiol Aging, 2007. 28: p. 1689–1699.
12. Blennow, K., M.J. de Leon, and H. Zetterberg, Alzheimer's disease. Lancet, 2006. 368(9533): p. 387-403.
13. Maeda, J., et al., Longitudinal, quantitative assesment of amyloid, neuroinflammation and anti.amyloid treatment in a living mouse model of Alzheimer's disease enabled by PET. J Neurosci, 2007. 27(41): p. 10957–10968.
15. Games, D., et al., Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein. Nature, 1995. 373(6514): p. 523-527.
16. Schenk, D., et al., Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature, 1999. 400(6740): p. 173-7.
17. Bayer, A.J., et al., Evaluation of the safety and immunogenicity of synthetic Abeta42 (AN1792) in patients with AD. Neurology, 2005. 64(1): p. 94-101.
18. Gilman, S., et al., Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology, 2005. 64:. 1553-62.
19. Orgogozo, J.M., et al., Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. Neurology, 2003. 61(1): p. 46-54.
20. Nicoll, J.A., et al., Neuropathology of human Alzheimer disease after immunization with amyloid-beta peptide: a case report. Nat Med, 2003. 9(4): p. 448-52.