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Frédéric Simonin, Séminaire labellisé INB / Ecole doctorale / AXE DouleurLes récepteurs des neuropeptides anti-opioïdes de la famille des RFamide: une nouvelle cible pour le traitement des douleurs ?

Abstract :


Les gènes codant pour les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) forment l’une des familles les plus nombreuses du génome humain.
Ces récepteurs sont impliqués dans la régulation de nombreux processus physiologiques et représentent des cibles majeures de médicaments. Au niveau de l’organisme entier, la stimulation prolongée des RCPG conduit en général à un certain nombre d’adaptations dont la plus connue est la tolérance qui est définie comme une diminution progressive de la réponse de l’organisme au traitement. Deux types de mécanismes adaptatifs différents ont été proposés comme base à l’apparition de la tolérance. D’une part, la tolérance cellulaire qui correspond essentiellement à la désensibilisation et la dégradation des récepteurs suite à leur stimulation prolongée, et d’autre part, la tolérance liée à un équilibre homéostatique entre des récepteurs produisant des effets opposés. Dans ce contexte, nous nous intéressons aux récepteurs de neuropeptides RF-amides dont l’une des fonctions serait de s’opposer à l’analgésie produite par les opiacés. L’absence d’outils pharmacologiques pour cette famille de récepteurs limite cependant très sérieusement leur étude. Récemment, en collaboration avec une équipe de chimistes (J.-J. Bourguignon, Illkirch) et une équipe spécialisée dans la physiopathologie de la douleur (G. Simonnet, Bordeaux), nous avons identifié le premier antagoniste sélectif pour l’un des membres de cette famille, le récepteur du neuropeptide FF. Nous avons ainsi pu montrer que ce composé, lorsqu’il est co-administré avec un opiacé, prévient le développement de la tolérance aux effets analgésiques de l’opiacé, ce qui confirme notre hypothèse de départ. Nous travaillons actuellement à l’identification d’antagonistes sélectifs des autres récepteurs RFamide. Nous avons d’ores et déjà obtenu des résultats prometteurs pour plusieurs de ces récepteurs.

Selected publications

Jhamandas JH, Simonin F, Bourguignon JJ, Harris KH. Neuropeptide FF and neuropeptide VF inhibit GABAergic neurotransmission in parvocellular neurons of the rat hypothalamic paraventricular nucleus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007 May;292(5):R1872-80.
Bourguignon JJ, Simonnet G, Simonin F.[RF9, a powerful and selective antagonist of the neuropeptide FF receptors, prevents the development of the tolerance to opioids]
Med Sci (Paris). 2006 Jun-Jul;22(6-7):579-80. French.
Jhamandas JH, Simonin F, Bourguignon JJ, Harris KH: Neuropeptide FF and neuropeptide VF inhibit GABAergic neurotransmission in parvocellular neurons of the rat hypothalamic paraventricular nucleus, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2007) 292(5):R1872-80
Jean-Jacques Bourguignon, Guy Simonnet, Frédéric Simonin: Le RF9, un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs du neuropeptide FF, prévient le développement de la tolérance aux opiacés, Médecine/Sciences (2006) 22(6-7):579-80
Simonin F, Schmitt M, Laulin JP, Laboureyras E, Jhamandas JH, MacTavish D, Matifas A, Mollereau C, Laurent P, Parmentier M, Kieffer BL, Bourguignon JJ, Simonnet G: RF9, a potent and selective neuropeptide FF receptor antagonist, prevents opioid-induced tolerance associated with hyperalgesia, Proc Natl Acad Sci U S A (2006) 103(2):466-71

Guy Simonnet et Frédéric Nagy