Aller au contenuAller au menuAller à la recherche

Thierry PillotMort neuronale et maladie d’Alzheimer – Impact des oligomères solubles de peptide β amyloïde.

Abstract :


La maladie d’Alzheimer (MA) est une démence progressive qui se manifeste dans ses stades précoces par l’incapacité de former de nouveaux souvenirs.
Ce syndrome semble débuter par un dysfonctionnement synaptique discret au niveau de l’hippocampe, associé à une mort neuronale impliquant l’apoptose. Les bases moléculaires de cette spécificité sont encore imprécises, mais elles impliquent une neurotoxicité dérivée du peptide β-amyloïde (Aβ). L’hypothèse de la cascade amy¬loïde, impliquant l’agrégation d’Aβ et la formation des plaques amyloïdes, n’explique pas certaines observations cliniques montrant que les altérations cognitives ne coïncident pas nécessairement avec l’apparition des plaques. Nos études et d’autres suggèrent au contraire que la perte neuronale soit étroitement associée aux propriétés proapoptotiques des oligomères solubles de peptide Aβ (Aβs). De plus, il a été récemment démontré qu’Aβs est responsable de la toxicité régiospécifique vis-à-vis des neurones de la région CA1 de l’hippocampe impliquée dans les fonctions cognitives. Enfin, la perte synaptique est corrélée avec le pool d’Aβ soluble plutôt que fibrillaire dans le cerveau des patients Alzheimer dans lequel les terminaisons synaptiques constituent les cibles d’Aβs. L’ensemble de ces résultats procure une justification clinique évidente à l’hypothèse « Aβ soluble ». Il reste toutefois à élucider les mécanismes moléculaires responsables de la mort cellulaire induite par Aβs. L’amélioration des connaissances fondamentales sur la pathogenèse de la MA et sur le rôle d’Aβs paraît sans aucun doute une nécessité pour développer de nouvelles approches thérapeutiques/préventives permettant de résoudre le problème d’une maladie pour laquelle aucun traitement réellement efficace et satisfaisant n’existe à ce jour. Nos travaux nous ont conduit à caractériser la cascade d’événements moléculaires responsables de la mort apoptotique des neurones en présence de Aβs. Celle-ci est dépendante du statut lipidique des membranes neuronales mais aussi d’une signalisation intracellulaire faisant intervenir des seconds messagers de nature lipidiques. Nos résultats les plus récents nous permettent d’envisager de faire la preuve de concept de différentes stratégies thérapeutiques préventives pour la maladie d’Alzheimer.

Selected publications

Youssef I, Florent-Béchard S, Malaplate-Armand C, Koziel V, Kriem B, Leininger-Muller B, Olivier JL, Oster T, Pillot T (2007) N-truncated amyloid-B oligomers induce learning impairment and neuronal apoptosis. Neurobiol. Aging (in press)
Fifre A, Sponne I, Koziel V, Kriem B, Yen Potin FT, Bihain BE, Olivier JL, Oster T, Pillot T (2006) Microtubule-associated proteins MAP1A, MAP1B and MAP2 proteolysis during soluble amyloid-β peptide induced neuronal apoptosis: Synergistic involvement of calpain and caspase-3. J Biol Chem 281, 229-40
Florent S, Malaplate-Armand C, Youssef I, Kriem B, Koziel V, Escanyé MC, Fifre A, Sponne I, Leininger-Muller B, Olivier JL, Pillot T, Oster T (2006) Docosahexaenoic acid prevents neuronal apoptosis induced by soluble amyloid-β oligomers. J Neurochem 96, 385-95

Agnès Hémar