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Guillaume LucasRôle des récepteurs de type 5-HT4 dans le contrôle de la neurotransmission sérotoninergique centrale: implication potentielle pour la mise au point d’antidépresseurs à action rapide.

Abstract :


Un nombre croissant de données indiquent que l’efficacité thérapeutique des traitements antidépresseurs connus est à mettre en en relation avec une augmentation de la transmission sérotoninergique (5-HT) centrale.
En particulier, il semble qu’une stimulation accrue des récepteurs 5-HT1A postsynaptiques dans des régions limbiques telles que l’hippocampe joue un rôle majeur dans ce processus. Malheureusement, les molécules utilisées jusqu’à présent ne révèlent leur efficacité qu’après un certain délai, pouvant aller de 4 à 8 semaines. Plusieurs études ont montré que ce délai était lié à l’existence des autorécepteurs somato-dendritiques (présynaptiques) de type 5-HT1A, responsables d’un contrôle inhibiteur sur l’activité électrique 5-HT. En effet, les composés les plus couramment utilisés (ISRS ou tricycliques) ont pour propriété d’inhiber la recapture de la 5-HT, tant en terminaison qu’au niveau des corps cellulaires 5-HT. Or, dans ce dernier cas, ils vont ainsi augmenter la stimulation des autorécepteurs 5-HT1A par la 5-HT endogène, ce qui va fortement réduire (voire abolir) le flux neuronal 5-HT et donc contrecarrer les effets d’une inhibition de la recapture terminale. Ce n’est que lorsque ces autorécepteurs seront désensibilisés, au bout du délai mentionné ci-dessus, que la transmission 5-HT sera réellement accrue.
Au cours de nos travaux, menés chez le rat, nous avons émis l’hypothèse qu’un traitement qui serait capable de stimuler directement, et durablement, l’activité électrique des neurones 5-HT devrait permettre de court-circuiter ce mécanisme, et éventuellement de constituer un antidépresseur à action (plus) rapide. En nous basant sur une étude isolée dans la littérature, nous avons proposé que les agonistes des récepteurs 5-HT4 seraient de bons candidats dans un tel contexte. Les résultats obtenus montrent qu’effectivement, les récepteurs 5-HT4 contrôlent positivement le flux neuronal 5-HT, un effet déjà maximal après trois jours de traitement, et demeurant stable sur le long terme. Plus important encore, un traitement de 3 jours seulement avec ces composés donne les mêmes résultats, voire de meilleurs, que 2 à 3 semaines d’administration d’un ISRS, sur un ensemble de paramètres biochimiques, morphologiques et électrophysiologiques considérés comme des marqueurs caractéristiques de l’action d’un antidépresseur. Dans des modèles comportementaux, là encore les agonistes 5-HT4 se montrent 4 à 7 fois plus rapides que les ISRS pour renverser les «symptômes» considérés comme mimant la dépression. Un tour d’horizon de l’ensemble des données concernées est donné à travers ce séminaire.

Selected publications

Lucas G., Rymar V., Du J., Mnie-Filali O., Bisgaard C., Manta S., Lambas-Senas L, Wiborg O., Haddjeri N., Pineyro G., Sadikot A.F. and Debonnel G. (2007) Serotonin4 (5-HT4) receptor agonists are putative antidepressants with a rapid onset of action. Neuron, 55: 712-725.
Lucas G., Rymar V., Sadikot A.F. and Debonnel G. (2007). Further evidence for an antidepressant potential of the selective σ1 agonist SA 4503: electrophysiological, morphological and behavioral studies. International Journal of Neuropsychopharmacology, en révision.
Lucas G., Du J., Romeas T., Mnie-Filali O., Haddjeri N., Pineyro G. and Debonnel G. (2007) Co-administration of SSRIs potentiates the effect of 3-day treatments with 5-HT4 agonists on electrophysiological, behavioural and molecular markers of antidepressant action. Biological Psychiatry, soumis.

Umberto Spampinato