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Laurent Fagni "Shank3, une protéine impliquée dans la formation des épines, la synaptogenèse et le retard mental"

Abstract :


Shank3, a protein involved in formation of spines and synapses as well as in mental retardation.

The Shank proteins assemble glutamate receptors and their multiprotein complex at the post-synaptic density. Haploinsufficiency of the ProSAP2/Shank3 gene is responsible for the so called 22q13 mental retardation syndrome. We studied the role of this protein in spinogenesis and synaptogenesis in models of mouse cultured neurons. We found that inactivation of the ProSAP2/Shank3 gene decreases the density of spines in hippocampal neurons. Overexpression of the transcript is sufficient to induce functional spines in aspiny cerebellar neurons.
Transfected Shank recruits functional glutamate receptors, increases the number and size of synaptic contacts, amplitude and frequency of the mini-EPSC AMPA component and mimics the morphofunctional modifications that normally characterize developmental maturation of synapses. Experiments based on mutagenesis of Shank3 showed that these effects requires interaction of Shank3 with its protein complex. Accordingly, chronic pharmacological blockade of glutamate receptors alter maturation of spines induced by overexpression of Shank3.
These results suggest that Shank3 and the glutamate receptor complex participate in a concerted manner to the formation of spines and synapses. These phenomena provide hypotheses relative to the molecular causes of the 22q13 mental retardation syndrome.


Les proteines Shank assemblent les récepteurs du glutamate et leur complexe multiprotéique au niveau de la densité post-synaptique. Une haploinsuffisance du gène ProSAP2/Shank3 est responsable, chez l'homme, d'un syndrome de retard mental connu sous le nom de syndrome du 22q13. Nous nous sommes intéressés au rôle de cette protéine dans la formation des épines et la synaptogenèse sur un modèle de neurones en culture, chez la souris. Nous avons montré que l'inactivation du gène ProSAP2/Shank3 diminue la densité des épines au niveau de neurones hippocampiques. La surexpression de cette protéine est suffisante pour induire l'apparition d'épines fonctionnelles dans des neurones de cervelet (grains) initialement dépourvus d'épines.

La transfection de Shank recrute des récepteurs du glutamate fonctionnels, augmente le nombre et la taille des contacts synaptiques, l'amplitude et la fréquence de la composante AMPA des mini-EPSCs, et reproduit ainsi les modifications morphofonctionnelles observées lors de la maturation dévelopementale des synapses. Des approches de mutation/délétion dirigées montrent que ces effets nécessitent l'interaction de Shank3 avec son complexe protéique. En accord avec cette observation, le blocage pharmacologique chronique des récepteurs du glutamate altère la maturation des épines induites par la surexpression de Shank3.
Ces résultats suggèrent que Shank3 et le complexe des récepteurs du glutamate participent de façon concertée à la formation des épines et des synapses. Ces phénomènes fournissent des hypothèses quant aux causes moléculaires du syndrome de retard mental du 22q13. 

Selected publications

Roussignol G, Ango F, Romorini S, Tu JC, Sala C, Worley PF, Bockaert J, Fagni L.
Shank expression is sufficient to induce functional dendritic spine synapses in aspiny neurons.
J Neurosci. 2005 Apr 6;25(14):3560-70.
Fagni L., Ango F., Perroy J., Bockaert J.
Identification and functional roles of metabotropic glutamate receptor-interacting proteins.
Seminars in Cell Developmental Biology.2004,15: 289-298
Bockaert J, Dumuis A, Fagni L, Marin P.
GPCR-GIP networks: a first step in the discovery of new therapeutic drugs?
Curr Opin Drug Discov Devel. 2004 Sep;7(5):649-57

Pascale Chavis