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Julien FalkLes IgCAMs dans le contrôle de la croissance axonale

Abstract :


Le fonctionnement du système nerveux repose sur les connexions que les neurones établissent entre eux.
Au cours du développement la mise en place de ces connexions passe par la croissance orientée d’un prolongement, nommé axone. L'élongation axonale est générée par des forces de traction exercées par extrémité de l’axone (le cône de croissance) sur son substrat. L'orientation et la vitesse de cette croissance sont finement réglées par un large spectre de molécules diffusibles ou membranaires.
Parmi ces dernières, les molécules d’adhérence à domaine immunoglobuline (IgCAMs) représentent une classe importante. Ces molécules engagent, en tant que récepteur ou ligand, de multiples interactions, notamment avec d’autres IgCAMs. En tant que récepteurs, ces molécules initient des cascades de signalisation intracellulaire contrôlant l’avancée du cône de croissance. De plus, la liaison de ces molécules à l’actine dynamique que nous avons participé à caractériser, suggère que la formation de contacts adhérents par ces molécules puisse permettre de générer les forces de traction nécessaires à l’élongation axonale. En effet, le couplage ainsi réalisé par les IgCAMs entre le cytosquelette d’actine et le substrat permettrait de transformer les mouvements des filaments d’actine en force de traction, et ainsi de permettre l’avancée du cône de croissance. Or, nous avons montré que NrCAM en interaction avec son ligand F3 est couplé au cytosquelette d’actine dans les cônes de croissance.
L'existence de deux grands types de signaux dans la régulation de la croissance de l'axone soulève de nombreuses questions, notamment au sujet de leur intégration par les cellules.
Les Sémaphorines de classe 3 constitue une famille importante des facteurs sécrétés régulant le guidage axonal. Ces molécules exercent des effets attracteurs et répulsifs sur les axones de nombreux neurones. Leurs effets peuvent être déduits de la distribution des axones émis par un explant de cortex cultivé au voisinage de cellules produisant ces molécules (test de co-culture). Lorsqu’elles sont répulsives comme la Sémaphorines 3A (Sema3A), elles induisent la contraction (ou collapsus) du cône de croissance entraînant un arrêt transitoire de la croissance axonale (test de collapse).
Une interaction biochimique et fonctionnelle entre une IgCAM apparentée à NrCAM (L1) et le récepteur de Sema3A (Neuropiline1) ayant été mise en évidence dans le laboratoire, nous nous sommes intéressé aux liens entre ces deux classes de molécules.
La Neuropiline 2 (NP2 un des récepteurs connus pour d’autres sémaphorines de classe 3 est nécessaire à la formation de la commissure antérieure. Nous avons montré que la Séma3F et 3B contrôlent la croissance des axones constituant cette structure. Ces axones commissuraux exprimant plusieurs IgCAMs, nous avons cherché à savoir si l’une d’entre-elles était impliquée dans la réponse à ces deux Sémaphorines. Nous avons montré par co-immunoprecipitation que NrCAM s’associait spécifiquement à NP2. Les tests de collapse et de co-culture démontrent l’importance de NrCAM dans les réponses aux sémaphorines 3B et 3F. Enfin, la similarité des défauts présentés par des faisceaux d’axones formant à la commissure antérieure chez les souris mutantes pour NrCAM et ces deux sémaphorines soutient l’importance fonctionnelle de cette interaction in vivo.
Pour autant, leur rôle dans le complexe récepteur reste énigmatique. Nous avons analysé le rôle de L1 dans le complexe récepteur de Sema3A. Nos travaux montrent que ces deux molécules forment un complexe récepteur fonctionnel capable d’initier l’ensemble des réponses à Sema3A dans des cellules COS (contraction cellulaire et endocytose). Ces résultats soulignent la dépendance des réponses morphologiques vis-à-vis de l’endocytose, et le rôle clef de L1 dans internalisation du complexe récepteur induite par sema3A. En effet, l’inhibition de l’endocytose empêche la contraction cellulaire et le collapsus du cône de croissance. La forme de L1 dépourvue du motif permettant son endocytose bloque l’internalisation de NP1 normalement induite par Sema3A.

 

Selected publications

Castellani* V, Falk* J, Rougon G.(2004) Semaphorin3A-induced receptor endocytosis during axon guidance responses is mediated by L1 CAM.
Mol Cell Neurosci. 26(1):89-100
*co-premier auteur
Falk J, Thoumine O, Dequidt C, Choquet D, Faivre-Sarrailh C. (2004) NrCAM Coupling to the Cytoskeleton Depends on Multiple Protein Domains and Partitioning into Lipid Rafts.
Mol Biol Cell. 15(10):4695-709
Pavlou O, Theodorakis K, Falk J, Kutsche M, Schachner M, Faivre-Sarrailh C, Karagogeos D. (2002) Analysis of interactions of the adhesion molecule TAG-1 and its domains with other immunoglobulin superfamily members.
Mol Cell Neurosci. 20(3):367-81
Faivre-Sarrailh C, Falk J, Pollenberg E, Schachner M, Rougon G (1999) NrCAM, cerebellar receptor for the neuronal adhesion molecule F3, display an actin dependent mobility in growth cones.
J. Cell Sci. 112(pt 18):3015-3027
Revue:
Falk J, Bonnon C, Girault JA, Faivre-Sarrailh C. (2002) F3/contactin, a neuronal cell adhesion molecule implicated in axogenesis and myelination.
Biol Cell.94(6):327-34.

Olivier THOUMINE