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Jean Philippe PinDynamique moléculaire des récepteurs métabotropiques du glutamate: stoechiométrie, allostérie et symétrie

Abstract :


L
es récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent une des plus grandes familles de gènes dans le règne animal. Ces récepteurs sont impliqués dans la reconnaissance d'une grande variété de signaux tant externes (odeurs, lumière, molécules du goût) qu'internes (hormones et neurotransmetteurs). Il n'est donc pas étonnant que près de 50% des médicaments ciblent ces protéines. Malgré tout, nous ne savons toujours pas comment ces récepteurs activent leur cible intracellulaire, les protéines G hétérotrimériques.
Au sein de la grande famille des RCPG, les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGlu) constituent une nouvelle cible pour le développement de médicaments pour de nombreuses pathologies du système nerveux. Ces récepteurs constituent également un excellent modèle pour l'étude du mécanisme d'activation des RCPG, en particulier l'importance fonctionnelle de leur dimérisation.
En effet, les récepteurs mGlu sont des dimères constitutifs, les deux sous-unités étant reliées par une liaison covalente (un pont disulfure). Une deuxième originalité de ces récepteurs est leur structure modulaire. Ces récepteurs sont en effet constitués de plusieurs modules, un domaine externe de type "Venus Flytrap" (VFT) relié à un domaine heptahélice membranaire (7TM) par un domaine riche en résidus cystéines. Chacun de ces domaines joue des rôles précis au cours de l'activation. Ainsi, en se fixant dans le domaine VFT, les agonistes stabilisent leur fermeture. Ceci permet une réorientation des VFT l'un par rapport à l'autre au sein du dimère, et en conséquence un changement du mode d'association des domaines 7TM.
Nous avons récemment développé une technique nous permettant d'étudier le rôle précis de chaque sous-unité au sein de ces homodimères. Ce travail nous a permis de montrer que deux molécules de glutamate sont nécessaires pour la pleine activité de ces récepteurs. Nous avons aussi montré que le dimère de VFTs fonctionne de façon symétrique. Par contre, nos résultats montrent qu'un seul domaine 7TM est activé au sein de ces homodimères. Il y a donc rupture de symétrie au sein de ce complexe récepteur au cours de l'activation.
Ces résultats confortent l'idée qu'un dimère de RCPG n'active qu'une seule protéine G, un phénomène que nous pensons général à l'ensemble des récepteurs de cette grande famille génique. 

Selected publications

Goudet C, Gaven F, Kniazeff J, Vol C, Liu J, Cohen-Gonsaud M, Acher F, Prézeau L, Pin JP (2004) Heptahelical domain of metabotropic glutamate receptor 5 behaves like rhodopsin-like receptors. Proc Natl Acad Sci (USA) 101:378-383. Hlavackova H, Goudet C, Kniazeff J, Zikova A, Maurel D, Vol C, Trojanova J, Prézeau L, Pin J-P, Blahos J (2005) Evidence for a single heptahelical domain being turned on upon activation of a dimeric GPCR. EMBO J:in press. Kniazeff J, Bessis A-S, Maurel D, Ansanay H, Prezeau L, Pin J-P (2004) Closed state of both binding domains of homodimeric mGlu receptors is required for full activity. Nat Str Mol Biol 11:706-713.

Marc Landry