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Emmanuel Bourinet "Silencing of the Cav3.2 T-type calcium channel gene in sensory neurons demonstrates its major role in nociception".

Abstract :


La prise en compte et le traitement de la douleur est un aspect essentiel de la qualité de vie, cependant la réponse thérapeutique se limite à quelques drogues connues depuis de nombreuses années, voir des siècles pour la morphine, et qui ont soit de nombreux effets indésirables, soit une efficacité limitée.
De plus, aucun concept pharmacologique innovant n’a aboutit à la découverte de nouveaux analgésiques lors des dernières décennies. Dans ce contexte, la découverte de nouvelles médications est un réel besoin. Des neurones spécialisés (nocicepteurs) dont les terminaisons nerveuses sont localisées dans la peau et dans tous les organes sont capables de détecter les atteintes tissulaires et les signaux douloureux. En conséquence, la compréhension du fonctionnement moléculaire de ces nocicepteurs est d’un intérêt capital pour améliorer les stratégies thérapeutiques anti-douleur [1].
Les nocicepteurs expriment un répertoire unique de canaux ioniques pour une détection et une transmission optimale des signaux douloureux. De plus, lors d’états de douleurs chroniques comme les neuropathies d’étiologies diverses (diabète, cancer, sida, chimiothérapies, zonas,…), des changements des niveaux d’expression des canaux ioniques s’opèrent dans les nocicepteurs modifiant la perception des signaux sensoriels et conduisant souvent les patients à percevoir des signaux indolores comme des douleurs sévères. Comme de nombreux médicaments ont pour cibles directes ou indirectes des canaux ioniques dans le traitement de pathologies diverses (hypertension, épilepsie,…), l’identification des canaux ioniques les plus influents pour l’excitabilité des nocicepteurs sera certainement cruciale pour la découverte de nouvelles thérapies permettant de traiter et/ou de prévenir les douleurs chroniques.
Dans ce contexte, nos recherches au sein du département de physiologie de l’IGF à Montpellier concernent les canaux calciques exprimés dans les neurones sensoriels afférents primaires. Nos travaux visent à comprendre leur expression, leur distribution sub-cellulaire [2-4], leurs mécanismes de régulation par les agents pro- ou anti-nociceptifs [5], leur pharmacologie, et in fine leurs rôles dans la physiopathologie de la nociception [6]. Ces travaux s’intègrent dans la thématique « génomique fonctionnelle de la douleur » au sein de l’institut.
Récemment, une nouvelle famille de trois gènes homologues (CaV3.1, CaV3.2, et CaV3.3) a été identifiée par plusieurs laboratoire dont le notre [7-9]. Ces gènes engendrent des canaux calciques activés par des faibles dépolarisations de la membrane cellulaire (canaux calciques « bas seuils » ou « type-T »). Les connaissances sur les rôles physiologiques des ces canaux de type-T étaient limitées jusqu'à très récemment ; cependant ces canaux, bien avant l’identification de leurs gènes constitutifs, ont été décrits fonctionnellement dans les nocicepteurs suggérant un rôle possible dans la perception de la douleur. L’identification des gènes CaV3 a rendu possible l’utilisation d’approches génétiques pour étudier l’impact physiologique des canaux de type-T dans la perception de la douleur. Pour cibler les nocicepteurs, nous avons réalisé des injections intrathecales de séquences d’ADN antisens spécifiques de chacun des trois canaux CaV3 chez le rat. Nous avons ainsi mis en évidence que l’inhibition de l’expression de CaV3.2 (knock-down) dans les nocicepteurs a pour conséquence une forte inhibition des réactions comportementales à des stimuli douloureux chez des animaux sains (effet analgésique), mais surtout chez des animaux neuropathiques mimant les pathologies humaines de la douleur chronique (effet anti-hyperalgésique et anti-allodynique) [6].
Cette inhibition démontre la fonction importante du canal généré par CaV3.2 dans la perception de la douleur physiologique et pathologique. Compte tenu, d’une part de l’absence d’effets indésirables liés à la déplétion des nocicepteurs en canaux CaV3.2, et d’autre part de l’abondance de CaV3.2 dans ces nocicepteurs ; des molécules capables de bloquer ces canaux seraient vraisemblablement douées de propriétés anti-douleur tout en étant dénués d’effets secondaires. Dans cette perspective la découverte de molécules antagonistes sélectives des canaux de type-T devrait être d’un grand intérêt pour la prise en charge symptomatique et/ou préventive de la douleur chez l’homme.

Selected publications

1. Julius, D. and A.I. Basbaum, Molecular mechanisms of nociception. Nature, 2001. 413(6852): p. 203-10.
2. Dubel, S.J., et al., Plasma Membrane Expression of T-type Calcium Channel a1 Subunits Is Modulated by High Voltage-activated Auxiliary Subunits. J Biol Chem, 2004. 279(28): p. 29263-29269.
3. Altier, C., et al., Trafficking of L-type calcium channels mediated by the postsynaptic scaffolding protein AKAP79. J. Biol. Chem., 2002. 277(37): p. 33598-33603.
4. Obermair, G.J., et al., Differential targeting of the L-type Ca2+ channel a1C (CaV1.2) to synaptic and extrasynaptic compartments in hippocampal neurons. Eur J Neurosci, 2004. 19(8): p. 2109-22.
5. Beedle, A.M., et al., Agonist-independent modulation of N-type calcium channels by ORL1 receptors. Nat Neurosci, 2004. 7(2): p. 118-25.
6. Bourinet, E., et al., Silencing of the CaV3.2 T-type calcium channel gene in sensory neurons demonstrates its major role in nociception. Embo J, 2005. 24(2): p. 315-24.
7. Perez-Reyes, E., Molecular physiology of low-voltage-activated t-type calcium channels. Physiol Rev, 2003. 83(1): p. 117-61.
8. Monteil, A., et al., Specific properties of T-type calcium channels generated by the human alpha 1I subunit. J Biol Chem, 2000. 275(22): p. 16530-5.
9. Monteil, A., et al., Molecular and functional properties of the human alpha(1G) subunit that forms T-type calcium channels. J Biol Chem, 2000. 275(9): p. 6090-100.

Jean Francois Quignard