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Benoit MARTIN "Convulsions induites par les ß carbolines et décharges de pointes-ondes partagent un mécanisme génétique commun - caractérisation d’un modèle souris pour l’épilepsie-absences."

Abstract :


L
a majorité des épilepsies doivent être appréhendées comme tributaires d’une transmission hautement polygénique et donc liées à l’expression d’un grand nombre de gènes non encore déterminés. De nombreux travaux présentent des localisations de régions chromosomiques susceptibles d’abriter des gènes impliquées dans certaines épilepsies. Parmi ces travaux, quelques-uns seulement ont abouti à des stratégies de gène-candidat qui se sont révélées efficaces. La majorité n’a pas permis de montrer des associations (linkage) significatives, même pour des gènes-candidats dont l’implication paraissait évidente. Effectivement, la stratégie mise en œuvre a été de faire une recherche de gènes par des méthodes de cartographie classique sur des familles présentant des prédispositions génétiques. Les mutations qui ont été mises en évidence n’expliquent qu’une faible part des épilepsies et sont restreintes bien souvent au terrain familial étudié.
Plusieurs modèles génétiques représentant des formes particulières d’épilepsie ou de convulsions ont été décrits chez la souris durant ces vingt dernières années. Les investigations réalisées depuis 10 ans en utilisant ces modèles ont montré que les mécanismes génétiques liés aux convulsions sont hautement polygéniques et que les interactions entre ces gènes sont complexes. Plusieurs travaux récents suggèrent que la régulation des convulsions est sous-tendue par des gènes aspécifiques et que l’effet massif de l’environnement rend la cartographie chromosomique difficile.
Depuis de nombreuses années, nous utilisons au laboratoire le modèle pharmacologique de convulsion basé sur l’injection ip ou iv de ß carbolines, agonistes inverses du système GABAergique, sur la souris. Avec des méthodes génétiques appropriées, nous avons pu 1) montrer l’importance du nombre de gènes impliqués dans les mécanismes de convulsion ; 2) mettre en évidence l’importance du caractère interactif des gènes (épistasie) au détriment d’un caractère additif ; 3) localiser trois gènes, Bis1, Bis2, Bis3.
Trois récents travaux indépendants et concordants, menés au sein du laboratoire ou en collaboration avec l’équipe d’Antoine Depaulis - Grenoble, nous ont permis de montrer que les convulsions dues à l’influence de ß carbolines et les décharges de pointes-ondes manifestées spontanément chez les animaux présentant des épilepsies-absences partagent un mécanisme génétique commun. Ceci a conduit à la mise au point d’un modèle génétique souris BS/Orl, validée pour l’épilepsie-absences comparable aux rats GAERS et WAG/Rij. Ce modèle est le premier modèle souris pour cette pathologie qui ne s’accompagne pas de déficits secondaires tels ceux observés chez la souris stargazer. Une souris au phénotype opposé - pas de décharges de pointes-ondes de façon spontanée ou induite - BR/Orl, a aussi été caractérisée. Un travail de cartographie génétique, visant l’identification de certains de ces gènes, est actuellement en cours de réalisation.

Gildas Le Gal