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Anne BaronCanaux Na+ activés par l'acidification extracellulaire (ASICs): implication dans la transmission du message douloureux par les neurones sensoriels et centraux.

Abstract :


L
es canaux ASIC (Acid Sensing Ionic Channels) sont perméables au Na+, activés par l’acidification extracellulaire et exprimés dans les neurones sensoriels et centraux. Six sous-unités différentes, clonées pour la plupart par notre équipe depuis 1997, de taille équivalente (513 à 563 aa), avec deux segments trans-membranaires et une large boucle extracellulaire, formeraient des homo- ou hétéromères fonctionnels. L’acidification du milieu extracellulaire est associée à une variété de situations pathologiques dont l’ischémie, l’inflammation, et les foyers tumoraux hypoxiques.
L’ouverture de canaux ASIC des neurones sensoriels constituerait le lien entre l’acidose tissulaire et la douleur, comme dans la transmission de la sensation douloureuse induite par une ischémie myocardique (angine de poitrine). Nous avons montré que le développement d’une inflammation stimule l’expression des canaux ASIC ainsi que leur régulation par la protéine-kinase C (PKC), augmentant ainsi l’excitabilité neuronale et favorisant la perception de la douleur d’origine inflammatoire. Dans les neurones centraux, une acidose est observée en cas d’ischémie ou d’épilepsie, mais des fluctuations rapides de pH extracellulaire interviennent aussi durant l’activité synaptique normale. L’activation de canaux ASIC pourrait alors moduler l’activité des neurones pyramidaux de l’hippocampe, siège de phénomènes de plasticité synaptique impliqués dans le processus de mémorisation, ainsi que des synapses centrales des neurones sensoriels impliquées dans la transmission du message douloureux dans la corne dorsale de la moëlle.
Nous avons récemment caractérisé les courants ASIC des neurones de moëlle dorsale, montré qu’ils étaient potentialisés par le zinc et l’activation de la PKC via la protéine-partenaire PICK-1, impliquée dans les phénomènes de plasticité synaptique.
Connaître les régulations physiologiques des canaux ASIC devrait maintenant permettre de mieux comprendre leur rôle dans la transmission du message douloureux et la plasticité synaptique. 

Selected publications

DIOCHOT S., BARON A., RASH L.D., DEVAL E., ESCOUBAS P., SCARZELLO S., SALINAS M. & LAZDUNSKI M.
A new sea anemone peptide, APETx2, inhibits ASIC3, a major acid-sensitive channel in sensory neurons.
EMBO J, 23: 1516-1525 (2004).
DEVAL E., SALINAS M., BARON A., LINGUEGLIA E. & LAZDUNSKI M.
ASIC2b-dependent regulation of ASIC3, an essential Acid Sensing Ion Channel subunit in sensory neurons, via the partner protein PICK-1. J Biol Chem, 279: 19531-19539 (2004).
DEVAL E., BARON A., LINGUEGLIA E., ZAJAC J.-M. & LAZDUNSKI M.
Effects of neuropeptide SF and related peptides on acid sensing ion channel 3 and sensory neuron excitability.
Neuropharmacology, 44: 662-671 (2003).
BARON A*, DEVAL E*, SALINAS M, LINGUEGLIA E, VOILLEY N & LAZDUNSKI M.
Protein Kinase C Stimulates the Acid-sensing Ion Channel ASIC2a via the PDZ Domain-containing Protein PICK1.
J Biol Chem, 277 : 50463-50468 (2002).* : equivalent authors.
BARON A., WALDMANN R. & LAZDUNSKI M.
ASIC-like, proton-activated currents in rat hippocampal neurons.
Journal of Physiology, 539 : 485-494 (2002).

MAMET J, BARON A, LAZDUNSKI M & VOILLEY N.
Proinflammatory mediators, stimulators of nociceptor excitability via the expression of acid-sensing ion channels.
J Neurosci, 22 : 10662-10670 (2002).

Marc Landry