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Patricio O'Donnel"Linking the Hippocampus, Prefrontal Cortex and Dopamine systems in a developmental animal model of schizophrenia"

Abstract :


A neonatal hippocampal lesion has been proposed as an animal model of schizophrenia.
This model has shown behavioral deficits in adult, but not prepuberal animals, indicating that changes may remain latent. We have conducted electrophysiological studies in such animals and their controls. In animals with a neonatal hippocampal lesion, the response of neurons in both the prefrontal cortex and nucleus accumbens to activation of the source of dopamine innervation becomes qualitatively altered. In normal and control animals, stimulation of this projection results in a transition of neurons to their active state that is accompanied by a decrease in action potential firing. This has been interpreted as dopamine both placing the target cells in a “ready to go” state and filtering unwanted activity, and could contribute to the role of dopamine in attention, motivation and reward. In lesioned animals, however, activation of the dopamine system results in a dramatic increase (instead of a decrease) in prefrontal and accumbens cell firing. This abnormal firing in response to dopamine afferent stimulation can be prevented by subchronic antipsychotic treatment. The critical underlying deficit seems to be changes in prefrontal cortical networks, primarily in interneurons. These findings correlate well with data from clinical studies and could provide a useful model to assess pathophysiological mechanisms and new therapeutics in this disorder.

Un modèle de lésion néonatale au niveau de l'hippocampe chez le rat a été proposé comme modèle de la schizophrénie. En effet, les déficits comportementaux induit par cette lésion n'apparaissent qu'après la puberté. Nous avons entrepris des études électrophysiologiques chez ces rats lésés et leurs contrôles. Nous avons observé que, chez les animaux lésés, la réponse des neurones du cortex préfrontal (PFC) et du noyau accumbens à la stimulation des voies dopaminergiques est altérée. En effet, chez les rats non lésés, cette stimulation fait passer ces neurones dans leur état activé mais inhibe d'autre part leur activité de décharge. Ainsi la dopamine apparaît comme un signal qui en même temps prépare et filtre l'activité des neurones cible. Ceci expliquerait le rôle de la dopamine dans l'attention, la motivation et la perception de la récompense. Chez les rats lésés, la stimulation dopaminergique entraîne au contraire une augmentation de l'activité de décharge des neurones du PFC et de l'accumbens. Cette réponse anormale peut être inhibée par un traitement antipsychotique. La lésion semble perturber les réseaux neuronaux au sein du PFC et, en particulier, les interneurones. Comme ces observations sont cohérentes avec les données cliniques, ce modèle expérimental pourrait s'avérer particulièrement utile pour la recherche de nouvelles pistes thérapeutiques. 

François Gonon