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SynchrAutism

Codage de l’information sociale dans l’hippocampe et la synchronie des réseaux neuronaux dans l’autisme
Le projet porté par Yoon CHO réunit deux équipes.

 
- Porteur: Yoon Cho de l'équipe  "Neurogénétique comportementale" dirigée par  Wim Crusio

- Partenaire: Nathalie Sans, co-responsable de l' équipe "Polarite Planaire et Plasticite" dirigée par Mireille Montcouquiol

 

Résumé

L'objectif général de notre projet est de comprendre comment l’hippocampe et sa plasticité synaptique supportent le comportement social dans des conditions physiologiques et physiopathologiques.

La majorité des maladies mentales et désordres neuropsychiatriques sont caractérisés non seulement par des perturbations du comportement, en particulier social et cognitif, mais aussi par une atteinte prononcée de l’hippocampe, région impliquée dans les fonctions cognitive supérieures. L’autisme, en tant que désordre d’un processus neurodéveloppemental complexe et hétérogène, illustre, tel un cas d’école, les deux caractéristiques précitées.

Parce que l'autisme est une maladie à forte composante génétique, les modèles murins reproduisant les mutations séquencées candidates de cette maladie, constituent autant des outils très importants. Or bien que des modèles pertinents de l’autisme commencent à reproduire à la fois les comportements sociaux affectés et les dysfonctionnements synaptiques hippocampiques, l’expression ubiquitaire de la protéine mutée ne permet pas toujours d’aboutir à des conclusions autres que corrélatives. A ce jour, peu d'informations sont disponibles sur les mécanismes cellulaires et moléculaires important pour le comportement social. Par conséquent, définir le rôle exact joué par la plasticité synaptique de l’hippocampe dans les comportements sociaux ainsi que dans l’altération fonctionnelle dans l’autisme, augmentera certainement de manière importante,  notre compréhension de cette pathophysiologie de l’autisme.

L'objectif global de notre proposition, appelée SynchrAutism, vise à combler cette lacune grâce aux approches de différents niveaux d’intégration.

A un niveau d’intégration élevé, nous examinerons la nature et le contenu des représentations d’information sociale au sein de l’hippocampe, par enregistrement électrophysiologique de l’activité unitaire corrélée ou déclenchée par les stimuli sociaux (congénères, phéromones, vocalisations ultrasoniques) au cours d’une situation d’interaction sociale, et si cette activité donc, est modifiée chez les modèles murins d’autisme (mutants pour Shank3 et Scrib1) et est susceptible d’expliquer directement les comportements sociaux déficients. L’autisme étant aussi considéré comme un « syndrome de déconnexion » du à un développement anormal de la connectivité neuronale, nous examinerons aussi, au-delà de l’hippocampe, l’état basal de la synchronie neuronale entre les nombreuses régions corticales et sous corticales, chez l’animal au repos.

A un niveau subcellulaire, nous allons déterminer le rôle joué par des complexes macromoléculaires fortement présents et impliqués dans la plasticité synaptique. Nous focaliserons sur les complexes impliquant Shank3 et Scrib1, deux protéines clés retrouvées au niveau des synapses, connues pour leur implication dans la formation et le maintien des épines dendritiques et dans les troubles du comportement social liés à l'autisme. Nous allons disséquer la composition moléculaire de ces complexes, déterminer les modalités d’interaction des différentes protéines impliquées, caractériser des agents activateur/inhibiteur afin de mieux comprendre leurs rôles joués dans la perturbation comportementale dans l’autisme.

Les résultats attendus de ce projet conduiront à une meilleure compréhension des bases neurobiologiques des perturbations des comportements sociaux dans l’autisme, et pointeront ainsi sur de nouvelles cibles thérapeutiques afin de contrer cette pathologie mentale aliénante.