Aller au contenuAller au menuAller à la recherche

Thèse Thibaud Thiollier

Un nouveau modèle d’étude de la biodisponibilité cérébrale : la microdialyse du système nerveux central chez le macaque vigile

Le 25 octobre 2013

Soutenance le Vendredi 25 Octobre 2013 CGFB 14h 

RESUME


Dans mes travaux de thèse, je me suis intéressé à la fonction de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et son impact dans le développement de médicaments à visée du système nerveux central (SNC).
En effet, la BHE joue un rôle de filtre participant à l’homéostasie du névraxe mais limitant aussi le passage de xénobiotiques, comme les médicaments, ce qui constitue un obstacle au développement de nouveaux médicaments pour les maladies cérébrales. 

En fait, les affections du SNC (les maladies psychiatriques, neurologiques et neurochirurgicales) figurent parmi les principales causes de maladie et d'invalidité. Les données de l'Organisation Mondiale de la Santé suggèrent que les troubles cérébraux représentent 35% de toutes les maladies en Europe. Le Conseil Européen du Cerveau estime que plus d’un quart des Européens vivent actuellement avec une affection cérébrale. Le total des dépenses annuel lié aux maladies cérébrales en Europe a été estimé à 400 millards d’euros en 2004. Ces coûts reflètent les besoins croissants de la population européenne et met en évidence indirectement les efforts nécessaires pour développer des produits thérapeutiques centrés sur les affections du névraxe.

 Cependant, plusieurs obstacles limitant le processus de développement de nouveaux médicaments ont été identifiés. Parmi eux, une faible biodisponibilité cérébrale est reconnue pour être un facteur limitant majeur. Malgré ce constat, la biodisponibilité et la pharmacodynamie cérébrales sont souvent inconnues ou globalement négligées durant le processus de développement des médicaments. Une investigation directe de ces paramètres intervient souvent tardivement dans le processus de développement et ne fournit que des réponses partielles. Actuellement, 3 méthodes permettent d'explorer la pharmacocinétique cérébrale in vivo, à savoir l'analyse du liquide céphalorachidien, la tomographie par émission de positron et la microdialyse cérébrale. Chaque approche présente certaines contraintes, la première fournit des informations restreintes, la seconde est coûteuse et limitée à une utilisation principalement académique, la troisième est souvent réalisée sur des modèles rongeurs rendant la transposabilité des données à l’homme complexe.

 Le projet de recherche réalisé s’est articulé autour de la problématique du passage de la barrière par les médicaments et a suivi deux axes de développement. Le premier s’est orienté sur l’étude du passage dans le contexte particulier de la maladie de Parkinson. Le second aborde le manque de modèles pertinents utilisables lors du développement d’un nouveau médicament et présente une solution possible, la microdialyse intracérébrale sur macaque vigile.

Les études en lien avec la maladie de Parkinson ont confirmé que premièrement, il est difficile de transposer des données issues d’études précliniques à la clinique. En effet, l’essai des statines s’est avéré inefficace dans le traitement des dyskinésies lévodopa induites chez les patients parkinsoniens. Cet échec peut être en partie explicable par une biodisponibilité cérébrale insuffisante du principe actif. Deuxièmement, la fonction de BHE est modifiée sur le modèle de référence de la maladie de Parkinson, le macaque traité au 1-méthyle 4-phényl 1,2,3,6-tétrahydro pyridine (MPTP). En effet, il semblerait que les transporteurs des cations organiques présentent une activité moindre chez les individus traités au MPTP par rapport aux sujets contrôles.

 Le travail réalisé selon le second axe démontre la faisabilité de l’échantillonnage du liquide extracellulaire cérébral sur macaque vigile par microdialyse, sur une période de 5h et dans deux zones cérébrales simultanément.

Mots clés : Microdialyse; pharmacocinétique; système nerveux central; in vivo; barrière hémato-encéphalique; primate non humain; vigile

 

Un nouveau modèle d’étude de la biodisponibilité cérébrale : la microdialyse du système nerveux central chez le macaque vigile
 

While working on my thesis, I focused on the function of the blood-brain barrier (BBB) and its impact in drug development to target the central nervous system (CNS). Indeed, the BBB is a filter involved in CNS homeostasis but also limiting of the crossing of xenobiotics such as drugs, which constitutes an obstacle to drug development for brain diseases

 Indeed, brain disorders (psychiatric, neurological and neurosurgical diseases all together) figure amongst the leading causes of disease and disability. World Health Organization data suggests that brain disorders represent 35% of all diseases in Europe. The European Brain Council estimated that over 1 quarter of Europeans are currently living with a brain disorder. The total annual cost of brain disorders in Europe was estimated to €400 billion in 2004. These costs reflect the growing needs of the European population and indirectly highlight the required efforts for developing therapeutics focusing on the brain.

 However, several obstacles that slow down the process of developing new successful drugs have been identified. Among several factors, the poor brain bioavailability is acknowledged as a primary limiting factor. Despite this statement, both brain bioavailability and brain pharmacodynamic are either unknown or globally overlooked during the drug development process. A direct investigation of these parameters comes often late in the process and with only partial answers provided. Currently, 3 methods allow exploring in vivo brain pharmacokinetic: cerebral spinal fluid sampling analysis, Positron Emission Tomography imaging and brain microdialysis. Each approach has its own constraints, the first provides restricted information, the second is expensive and limited to a mainly academic use, and the third is often carried out on rodent models making the transferability of data in complex man

 The research project is centred on the issue of BBB crossing by drugs and followed two axes of development. The first is focused on the study of the crossing in the particular context of Parkinson's disease. The second addresses the lack of appropriate model used in the development of a new drug and presents a possible solution, intracerebral microdialysis in awake macaque.

 Studies linked with Parkinson's disease have confirmed that, first it is difficult to translate data from preclinical studies to the clinic. Indeed, the trial of statins has proved ineffective in the treatment of levodopa-induced dyskinesia in parkinsonian patients. This failure can be explained in part by insufficient brain bioavailability of the active compound. Secondly, the BBB has changed on the gold standard model of Parkinson's disease, macaques treated with 1-methyl 4-phenyl 1,2,3,6-tetrahydro pyridine (MPTP). In fact, it appears that the organic cation transporters have a lower activity in MPTP monkeys compared to the control animals.

 The work done along the second axis shows the feasibility of sampling brain extracellular fluid by microdialysis in awake macaque, over a period of 5 hours and in two brain areas simultaneously.

 Keywords: Microdialysis; pharmacokinetic; central nervous system; in vivo; blood brain barrier; non-human primate; awake

Jury

M. N. MOORE
Président
M. J.F. GHERSI-EGEA
Rapporteur
M. M. SAVASTA
Rapporteur
M. H. CONTAMIN 
Examinateur
M. P. DE DEURWAERDERE  Examinateur
M E. BEZARD 
Directeur de thèse

Directeur de thèse



Erwan Bézard
Directeur de recherche INSERM
Directeur de l'Institut des Maladies Neurodégénératives
Responsable de l'équipe - Physiopathologie des syndromes parkinsoniens.