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Thèse Shaam Al Abed

Impact différentiel de l'oestradiol sur la fonction mnésique selon l'âge et le type de mémoire

Le 20 décembre 2013

Soutenance le 20 Décembre à 14h à Science Agro Bordeaux (ex-ENITA) Amphithéatre A
Team PhysioPathology of Declarative Memory. Directrice de thèse : Catherine Bennetau-Pelissero. Equipe: Physiopathologie de la mémoire déclarative dirigée par Aline Marighetto du Neurocentre Magendie  


L’œstradiol (E2) représente une cible thérapeutique potentielle contre le déclin de la mémoire associé au vieillissement. En effet, l’E2 favorise des mécanismes de plasticité synaptique, altérés par le vieillissement, censés sous-tendre la rétention mnésique (LTP) alors qu’il s’oppose à un mécanisme potentiel de l’oubli (LTD).
Cependant, la littérature, principalement basée sur les effets de supplémentations en E2 chez la femme ménopausée, ou chez la femelle jeune ovariectomisée, révèle un tableau plus complexe, qui invite à reconsidérer les relations entre E2 et mémoire.

Dans ce contexte, le but de mon travail de thèse était d’améliorer notre compréhension des effets mnésiques d’une supplémentation en E2. L’existence d’une production d’E2 chez le mâle, possiblement diminuée par l’âge comme chez la femelle, pose la question, peu abordée jusqu’ici, de l’intérêt d’une supplémentation contre le vieillissement mnésique chez le mâle. Partant de là et de l’hypothèse générale que l’effet mnésique d’une supplémentation en E2 devrait être dépendant 1/du niveau d’E2 endogène, lui-même lié à l’âge du sujet, et 2/du type de mémoire considéré, nous avons étudié, chez la souris mâle, jeune et âgée, les effets d’une exposition chronique par l’eau de boisson. Nous avons combiné l’approche comportementale, en ciblant les formes de mémoire les plus dégradées par le vieillissement, à des analyses neurobiologiques, en ciblant 1/le niveau des systèmes (imagerie Fos des structures cérébrales activées par la tâche mnésique et de leur connectivité fonctionnelle) et 2/ le niveau cellulaire/moléculaire (densité et morphologie des épines par Golgi, ARNm des récepteurs à l’E2, et expression de deux protéines synaptiques).

Nos résultats comportementaux montrent que l’E2 prolonge la rétention mnésique mais que, conformément à nos hypothèses, selon l’âge du sujet et la forme de mémoire mise en jeu par la tâche, cet effet « promnésiant » ne se traduit pas forcément par une amélioration de la performance. Le 1er chapitre, consacré au modèle âgé, montre que la supplémentation réduit les déficits de la mémoire à long-terme dite « déclarative/relationnelle » et « hippocampe-dépendante » en améliorant la capacité de relier des évènements séparés dans le temps. En revanche, cette supplémentation reste sans effet sur le déficit sévère observé dans une tâche de mémoire à court-terme/de travail qui sollicite non seulement la rétention, mais aussi l’organisation des informations en mémoire et l’oubli pour éviter les interférences. Au plan neurobiologique, la supplémentation a des effets bénéfiques sur le champ CA1 hippocampique : elle restaure son « activabilité » par l’apprentissage (activation Fos) et restaure un profil plus dynamique de la morphologie des épines dendritiques.

Toutefois, elle ne rétablit pas des niveaux d’activité normaux (« jeunes ») que ce soit dans l’hippocampe ou les autres structures étudiées. Elle ne normalise pas non plus la connectivité fonctionnelle entre structures qui caractérise la mise en jeu d’une forme de mémoire donnée. Le 2ème chapitre, consacré au modèle jeune, montre qu’une exposition chronique à l’E2 peut avoir des effets délétères sur la fonction mnésique normale.
En effet, si un prolongement de la rétention mnésique peut avoir des effets bénéfiques sur la mémoire à long-terme, il peut « paradoxalement » s’avérer dommageable sur la mémoire à court-terme/de travail en aggravant les effets d’interférence. Précisément, l’E2 améliore la capacité de relier des évènements distants et permet ainsi la formation d’une mémoire à long-terme relationnelle pour un éloignement temporel des événements qui empêche normalement la formation de cette mémoire.
Dans la tâche de mémoire à court-terme, en augmentant la durée de rétention mnésique des informations successives, l’E2 provoque une surcharge mnésique et une dégradation due aux interférences de la performance. Cet effet s’accompagne d’une altération fonctionnelle centrée sur le gyrus denté hippocampique.

Notre travail confirme l’intérêt thérapeutique de l’E2 dans le contexte du vieillissement mnésique et permet d’en préciser les limites. En montrant l’effet mnésique paradoxal d’une exposition chronique à l’E2 sur le modèle jeune, ce travail invite aussi à considérer davantage les conséquences d’une exposition croissante aux composés œstrogénique de l’environnement sur la santé publique.

Thèse financée par l'ENITA

Jury

Jacques MICHEAU
(Pr, CNRS UMR 5287)
Bernard FRANCES
(Pr, CNRS UMR 5169)
Gaël MALLERET
(CR, CNRS UMR 5292)
Nicole EL-MASSIOUI
(CR, CNRS 8195)
Aline MARIGHETTO
(CR, INSERM U862)
Catherine BENNETAU
(Pr, INSERM U862)

 

Directrice de thèse



Catherine Bennetau-Pelissero
Professeur en sciences animales et nutrition-santé
ENITA Bordeaux

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