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Thèse Pierre Cardinal

Rôle du récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) hypothalamique dans la régulation de la balance énergétique et de l’homéostasie du glucose

Le 4 mars 2013

Soutenance le lundi 04 mars 2013 à 13h30,  salle de conférence de l'Institut Magendie

Résumé 

Le système endocannabinoïde est un acteur majeur de la régulation de la balance énergétique.
Cependant, son rôle au niveau de l’hypothalamus, une région critique dans la régulation de la balance énergétique, reste méconnu. L’objectif général de ce travail de thèse a été de disséquer le rôle du récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) exprimé par des populations neuronales hypothalamiques spécifiques dans la régulation de la balance énergétique et l’homéostasie du glucose en caractérisant trois nouvelles lignées de souris possédant une mutation conditionnelle de CB1.
En régime standard, la délétion de CB1 dans l’hypothalamus induit une augmentation de la dépense énergétique et une baisse de prise de poids corporel sans modifier la prise alimentaire alors que la délétion de CB1 dans le noyau ventromédian de l’hypothalamus (VMN-CB1-KO) entraîne une baisse significative de masse grasse, une augmentation de l’oxydation des acides gras in vivo, une augmentation de l’activité du système nerveux sympathique (SNS) et un métabolisme du glucose périphérique amélioré. Enfin, la délétion de CB1 dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVN-CB1-KO) induit une baisse de poids sans modifier la prise alimentaire ni la composition corporelle. Lors de l’exposition à un régime riche en graisses, les souris VMN-CB1-KO prennent plus de poids et de masse grasse que les WT, tandis que les souris PVN-CB1-KO sont partiellement protégées de l’obésité alimentaire grâce à une dépense énergétique accrue. Ces résultats suggèrent que CB1 exprimé par différentes populations hypothalamiques joue un rôle différent dans la régulation de la balance énergétique, qui dépend aussi du régime alimentaire.

Mots-clés : Hypothalamus, CB1, balance énergétique, leptine, régime riche en graisses

- Abstract : The endocannabinoid system is a major player in energy balance regulation.

However, a complete understanding of its role within the hypothalamus, a region critically involved in energy balance regulation, is still missing. The general aim of this PhD work was to dissect the specific role of the cannabinoid type 1 receptor (CB1) expressed on different hypothalamic neuronal populations in energy balance regulation and glucose homeostasis by characterizing three new mouse mutant lines with a conditional deletion of CB1.
On standard diet, CB1 deletion within the hypothalamus induced an increase in energy expenditure and a decrease in body weight gain without modifying food intake, while CB1 deletion within the ventromedial nucleus of the hypothalamus (VMN-CB1-KO) decreased fat mass, increased fatty acid oxidation in vivo and sympathetic nervous system (SNS) activity, and improved peripheral glucose metabolism. CB1 deletion within the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN-CB1-KO) decreased body weight gain without affecting food intake or body composition. When exposed to a high-fat diet, VMN-CB1-KO mice gained significantly more weight and fat mass than their WT, while PVN-CB1-KO mice were partly protected from diet-induced obesity thanks to increased energy expenditure. These results overall suggest that CB1 expressed on different hypothalamic neuronal populations have distinct roles in energy balance regulation, which in turn also depend on the diet consumed.

Key words: Hypothalamus, CB1, energy balance, leptin, high-fat diet

Pierre Cardinal (pierre.cardinal @ inserm.fr)
Dernière mise à jour le 04.03.2013

Jury

Sophie LAYE DR INRA UMR 1286, Bordeaux, Président
Sébastien BOURET Group leader, Los Angeles CR CNRS, Inserm U837, Lille, Rapporteur
Patricia PARNET,DR INRA UMR 1280, Nantes, Rapporteur
Philippe CIOFI, CR INSERM U862, Bordeaux, Examinateur
Uberto PAGOTTO, MD-PhD, Université de Bologne, Examinateur
Daniela Cota, CR, INSERM U862, Bordeaux, Directeur de thèse

Daniela Cota


Directrice de thèse. Chargé de recherche - MD, INSERM, Chercheur Responsable de l'Equipe: Physiopathologie de l'équilibre énergétique et obésité - Equipe AVENIR