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Thèse Michel Engeln

Altération de la réponse dopaminergique dans la maladie de Parkinson : Des dyskinésies aux troubles du contrôle des impulsions

Le 17 octobre 2013

Michel Engeln dans l'équipe d'Erwan Bézard soutiendra sa thèse le Jeudi 17 octobre 14h   à l'Institut François Magendie


Résumé:
Les troubles moteurs de la maladie de Parkinson (MP) sont améliorés par la L-Dopa (précurseur de la dopamine) et/ou les agonistes dopaminergiques. Cependant, ces traitements engendrent des effets secondaires moteurs (les dyskinésies) et non-moteurs. Ainsi, environ 15% des patients atteints de la MP sous agoniste dopaminergique vont présenter des addictions comportementales avec un syndrome de sevrage, et 3 à 4% des patients traités à la L-Dopa ou à l’apomorphine développent une prise compulsive de médicament. Ces complications motrices et non-motrices des thérapies dopaminergiques, font intervenir une dysfonction du réseau des ganglions de la base.

Ce travail a exploré le lien entre l’accumulation de la protéine ΔFosB et les modifications des propriétés électriques des neurones impliqués dans l’expression des dyskinésies, en utilisant une technique d’inactivation sélective des neurones exprimant ΔFosB dans le striatum de rat et de singe. Mes travaux ont également évalué chez le singe, comment la L-Dopa modifiait les taux de monoamines pour engendrer les dyskinésies. Ceci m’a permis de montrer que les structures cognitives et limbiques sont elles aussi affectées et qu’elles pourraient être directement impliqués dans les dyskinésies.

Sur cette base, j’ai étudié la physiopathologie des troubles du traitement de la récompense et démontré que la L-Dopa, le traitement de référence de la MP, peut acquérir des propriétés récompensantes proches de celles de la cocaïne dans un modèle rat de la MP par surexpression de gène codant pour l’α-synucléine mutée. J’ai également utilisé des procédures d’auto-administration intraveineuse chez le rat pour montrer que le Pramipexole, un agoniste dopaminergique couramment utilisé dans le traitement de la MP,  possédait des propriétés renforçantes. Ceci m’a permis de souligner que des susceptibilités individuelles sous-tendraient le développement de ces addictions comportementales. Ces découvertes ont ensuite été complétées par des expériences montrant que les altérations liées à la MP modifiaient le trait d’impulsivité des rats et que les traitements dopaminergiques pouvaient empirer ces changements.

Mots clés : Maladie de Parkinson, Dopamine, Dyskinésies, Troubles du contrôle des impulsions, Syndrome de dysrégulation dopaminergique, Ganglions de la base.


Alterations of dopaminergic responsiveness in Parkinson’s disease: from dyskinesias to impulse control disorders

Abstract
Motor impairments in Parkinson’s disease (PD) are reduced by the dopamine precursor L-Dopa and/or dopamine agonists. However, these medications elicit motor (dyskinesia) and non-motor side-effects. Up to 15% of PD patients under dopamine agonists experience behavioral addictions and withdrawal syndrome, and 3-4% of patients treated with L-Dopa or apomorphine exhibit compulsive medication intake. Both motor and non-motor complications of dopaminergic therapies involve dysfunctions in the basal ganglia network.

I explored the link between deltaFosB protein accumulation and the cellular electrical properties that trigger dyskinesia by using a cell-type specific inactivation of FosB expressing neurons of the striatum in rats and monkeys. I have also investigated in monkeys how L-Dopa modifies monoaminergic functions to mediate dyskinesia and demonstrated that limbic/cognitive structures are identically affected providing a basis for a non-motor component involved in motor side effects in PD.

From this, I studied the pathophysiology of addiction-like disorders by revealing that L-Dopa, the most widely-used treatment for PD, can acquire rewarding properties similar to cocaine in a viral-mediated rat model of PD. I also used self-administration procedures in rats to demonstrate the rewarding properties of Pramipexole, a dopamine agonist commonly use in the treatment of PD, and identified individual susceptibilities in the development of addiction-like disorders. These findings were followed by additional work showing that PD alterations modify the impulsivity trait of rats and that medication might worsen these changes.

 Key words: Parkinson’s disease, Dopamine, Dyskinesia, Impulse control disorders, Dopamine dysregulation syndrome, Basal ganglia.


Publications

Engeln M, Ahmed SH, Vouillac C, Tison F, Bezard E, Fernagut PO (2012) Reinforcing properties of Pramipexole in normal and parkinsonian rats. Neurobiol Dis 49C:79-86.

Engeln M, Fasano S, Ahmed SH, Cador M, Baekelandt V, Bezard E, Fernagut PO (2013) L-dopa gains psychostimulant-like properties after nigral dopaminergic loss. Ann Neurol.

Jury

Mohamed Jaber
Président
Marianne Amalric
Rapportrice
Stéphane Thobois
Rapporteur
Francis Chaouloff
Examinateur
Pierre-Olivier Fernagut
Directeur de thèse

Directeur de thèse


Pierre-Olivier Fernagut
Chargé de recherche au CNRS à l'Institut des Maladies Neurodégénératives dans l'équipe : Physiopathologie des syndromes parkinsoniens d' Erwan Bezard  .

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