Aller au contenuAller au menuAller à la recherche

Thèse Mélanie Lagière

Etude anatomique et fonctionnelle des contrôles exercés par les récepteurs sérotoninergique2C au sein des ganglions de la base

Le 30 octobre 2013

Mercredi 30 Octobre 14h  Institut François Magendie Mélanie Lagière de  Institut des Maladies Neurodégénératives CNRS 5293, Equipe Monoamines, SCP et Parkinson dirigée par Abdelhamid Benazzouz et sous la direction de Philippe De Deurwaerdère soutiendra sa thèse:

Etude anatomique et fonctionnelle des contrôles exercés par les récepteurs sérotoninergique2C au sein des ganglions de la base 


Ce travail de neurobiologie intégrative porte sur l’étude des contrôles exercés par les récepteurs 5-HT2C au niveau du réseau des ganglions de la base, un groupe de structures sous-corticales impliquées dans le contrôle du comportement moteur. Les récepteurs 5-HT2C exercent trois modalités de contrôle sur les cellules des ganglions de la base comprenant les contrôles phasique, tonique et constitutif, ce dernier contrôle étant indépendant de la présence de la sérotonine (5-HT), le ligand endogène. A l’aide d’outils pharmacologiques appropriés (agoniste, antagoniste et agoniste inverse), nous avons étudié chez le rat les différents contrôles des récepteurs 5-HT2C sur un comportement moteur, les mouvements orofaciaux. Nous avons aussi étudié ces contrôles dans les ganglions de la base en mesurant l’expression du marqueur neuronal de changement d’activité cellulaire, le proto-oncogène c-Fos, et en utilisant des enregistrements extracellulaires unitaires de la fréquence basale ou évoquée par des stimulations corticales des structures de sortie du réseau, le noyau entopédonculaire (NEP) ou la substance noire pars reticulata (SNr).

Mes données montrent que la stimulation du récepteur 5-HT2C ou le blocage de son activité constitutive entrainent une augmentation des mouvements orofaciaux anormaux. Les données anatomiques révèlent que les différents contrôles 5-HT2C s’expriment au niveau des structures d’entrées des ganglions de la base, le striatum et le noyau sous-thalamique (NST), avec une expression préférentielle de l’activité constitutive au  niveau du striatum et du noyau accumbens (NAc). Le contrôle phasique et l’activité constitutive étendent leur influence vers les structures de sortie des ganglions de la base ce qui pourrait être associé à l’émergence des mouvements orofaciaux anormaux. Les contrôles 5-HT2C sont influencés par le niveau d’activité du réseau et notamment le niveau de transmission dopaminergique (DA). En effet, une lésion des neurones DA potentialise les réponses comportementales et électrophysiologiques induites par un agoniste 5-HT2C au niveau du NEP. La stimulation des récepteurs D2 entraîne des dyskinésies orofaciales et une augmentation des réponses électrophysiologiques de la voie cortico-sous-thalamo-nigrale et ces effets sont supprimés par des antagonistes 5-HT2C.

Ce travail apporte des éléments concernant la distribution et la nature de divers contrôles exercés par les récepteurs 5-HT2C au sein des ganglions de la base. Il ouvre des perspectives thérapeutiques sur l’utilisation des antagonistes 5-HT2C dans la schizophrénie ou la maladie de Parkinson. Pour autant, ces contrôles sont complexes et une meilleure connaissance de leur rôle dans ces régions permettrait de mieux appréhender des thérapies éventuelles avec des agents 5-HT et/ou 5-HT2C.

Resume

This work of  integrative neurobiology focuses on the study of the controls exerted by the 5-HT2C receptors in the basal ganglia, a group of subcortical structures involved in the control of motor behavior. 5-HT2C receptors exert three modalities of control over cells of the basal ganglia, including a phasic, tonic and a constitutive control, the latter one being independent of the presence of serotonin (5-HT), the endogenous ligand. Using appropriate pharmacological tools (agonist, antagonist and inverse agonist), we have studied in rats the different controls of 5-HT2C receptors on one motor behavior, the purposeless orofacial movements. We also have studied these controls in the basal ganglia by measuring the expression of the proto-oncogene c-Fos, a marker of change of neuronal activity by determining the firing rate, basal or evoked by cortical stimulations, of neurons located in the output structures, the entopeduncular nucleus (EPN) or the substantia nigra pars reticulata (SNr), using single unit extracellular recordings

My data showed that stimulation or the blockade of the constitutive activity of 5-HT2C receptor induced an increase in abnormal orofacial movements. Anatomical data indicated that the different 5-HT2C controls are expressed in the input structures of the basal ganglia, the striatum and the subthalamic nucleus (STN), with a preferential influence of the constitutive activity in the striatum and nucleus accumbens (NAc). In addition, the phasic control and the constitutive activity extended their control to the output structures of the basal ganglia which could be associated with the emergence of orofacial movements. 5-HT2C controls are influenced by the network activity, in particular the level of dopaminergic (DA) transmission. Indeed, a lesion of DA neurons potentiated behavioral and electrophysiological responses induced by a 5-HT2C agonist by acting in the EPN. The stimulation of D2 receptors induced oral dyskinesia and an increase in electrophysiological responses of the cortico-subthalamo-nigral pathway, and these effects were suppressed by selective 5-HT2C antagonists.

This work brings up elements regarding the distribution and the nature of the diverse controls exerted by 5-HT2C receptors in the basal ganglia. It opens therapeutic perspectives for the use of 5-HT2C antagonists in the treatment of schizophrenia and Parkinson's disease. Nevertheless, these controls are complex and a better understanding of these controls in these regions would permit to apprehend possible treatments using 5-HT and/or 5-HT2C agents.

Liste Publications

De Deurwaerdere P., Lagiere M., Bosc M., Navailles S. Multiple controls exerted by 5-HT receptors upon basal ganglia function: from physiology to pathophysiology. Exp Brain Res 2013.

Kadiri N.*, Lagiere M.*, Le Moine C., Millan M.J., De Deurwaerdere P., Navailles S. Diverse effects of 5-HT(2C) receptor blocking agents on c-Fos expression in the rat basal ganglia. Eur J Pharmacol 2012. *Co-autheurs

Lagiere M., Navailles S., Bosc M., Guthrie M., De Deurwaerdère P. Serotonin2C receptors and the motor control of oral activity. Curr Neuropharmacol 2013, 11(2), 160-170.

Lagiere M., Navailles S., Mignon L., Roumegous A., Chesselet M.F., De Deurwaerdere P. The enhanced oral response to the 5-HT agonist Ro 60-0175 in parkinsonian rats involves the entopeduncular nucleus: electrophysiological correlates. Exp Brain Res 2013.

Lagiere M., Bosc M., Dunlop J., Millan M.J., De Deurwaerdere P. Stimulation of D2 receptors elicits purposeless oral movements via Serotonin2C receptors: electrophysiological and cellular Fos-imaging evidence for an interaction along the hyperdirect pathway of basal ganglia. En préparation.

Navailles S., Lagiere M., Contini A., De Deurwaerdere P. Multisite Intracerebral Microdialysis to Study the Mechanism of L-DOPA Induced Dopamine and Serotonin Release in the Parkinsonian Brain. ACS Chem Neurosci 2013, 4(5), 680-692.

Navailles S., Lagiere M., Guthrie M., De Deurwaerdere P. Serotonin2C Receptor Constitutive Activity: In Vivo Direct And Indirect Evidence And Functional Significance. Cent Nerv Syst Agents Med Chem 2013.

Navailles S.*,  Lagiere M.*, Le Moine C., De Deurwaerdere P. Role of 5-HT receptors in the enhancement of c-Fos expression induced by a 5-HT inverse agonist and 5-HT agonists in the rat basal ganglia. Exp Brain Res 2013. *Co-autheurs

Navailles S., Lagiere M., Roumegous A., Polito M., Boujema M.B., Cador M., Dunlop J., Chesselet M.F., Millan M.J., De Deurwaerdere P. Serotonin2C ligands exhibiting full negative and positive intrinsic activity elicit purposeless oral movements in rats: distinct effects of agonists and inverse agonists in a rat model of Parkinson's disease. Int J Neuropsychopharmacol 2012, 16(3), 593-606.

 

 

Jury

M. DARNAUDERY
PU Bordeaux Segalen, Présidente
L. KERKERIAN-LEGOFF
DR CNRS UMR 7288-Marseille Rapporteur

V.SGAMBATO-FAURE
CR CNRS UMR 5229-Lyon Rapporteur

D. GUEHL
PU-PH Bordeaux Segalen Examinateur
P.De DEURWAERDERE
PU Bordeaux Segalen Directeur de thèse

Directeur de thèse


Philippe De Deurwaerdère
Directeur de thèse
Professeur à l’Université Bordeaux Segalen
Equipe Cnrs:  Monoamines, SCP et Parkinson
 
Publications