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Thèse Julien Courtin

Rôle des interneurones corticaux parvalbuminerques dans les comportements de peur".

Le 13 décembre 2013

14 h amphithéâtre 11, Université Bordeaux Segalen site Carreire .
Directeur de thèse: Cyril Herry du Neurocentre Magendie


Les processus d'apprentissage et de mémoire sont contrôlés par des circuits et éléments neuronaux spécifiques. D
e nombreuses études ont récemment mis en évidence que les circuits corticaux jouent un rôle important dans la régulation des comportements de peur, cependant, leurs caractéristiques anatomiques et fonctionnelles restent encore largement inconnues. 


Au cours de ma thèse, en utilisant des enregistrements unitaires et des approches optogénétiques chez la souris libre de se comporter, nous avons pu montrer que les interneurones inhibiteurs du cortex auditif et du cortex préfrontal médian forment un microcircuit désinhibiteur permettant respectivement l'acquisition et l'expression de la mémoire de peur conditionnée. Dans les deux cas, les interneurones parvalbuminergiques constituent l'élément central du circuit et sont inhibés de façon phasique.

D’un point de vue fonctionnel, nous avons démontré que cette inhibition était associée à la désinhibition des neurones pyramidaux par un mécanisme de réduction de l'inhibition continue exercée par les interneurones parvalbuminergiques. Ainsi, les interneurones parvalbuminergiques peuvent contrôler temporellement l'excitabilité des neurones pyramidaux. En particulier, nous avons montré que l'acquisition de la mémoire de peur conditionnée dépend du recrutement d'un microcircuit désinhibiteur localisé dans le cortex auditif.
En effet, au cours du conditionnement de peur, la présentation du choc électrique induit l'inhibition des interneurones parvalbuminergiques, ce qui a pour conséquence de désinhiber les neurones pyramidaux du cortex auditif et de permettre l’apprentissage du conditionnement de peur. Dans leur ensemble, ces données suggèrent que la désinhibition est un mécanisme important dans l'apprentissage et le traitement de l'information dans les circuits corticaux. Dans un second temps, nous avons montré que l'expression de la peur conditionnée requière l'inhibition phasique des interneurones parvalbuminergiques du cortex préfrontal médian.
En effet, leur inhibition désinhibe les cellules pyramidales préfrontales et synchronise leur activité en réinitialisant les oscillations thêta locales.

Ces résultats mettent en évidence deux mécanismes neuronaux complémentaires induits par les interneurones parvalbuminergiques qui coordonnent et organisent avec précision l’activité neuronale des neurones pyramidaux du cortex préfrontal pour contrôler l'expression de la peur conditionnée. Ensemble, nos données montrent que la désinhibition joue un rôle important dans les comportements de peur en permettant l’association entre des informations comportementalement pertinentes, en sélectionnant les éléments spécifiques du circuit et en orchestrant l'activité neuronale des cellules pyramidales.

 

Learning and memory processes are controlled by specific neuronal circuits and elements. Numerous recent reports highlighted the important role of cortical circuits in the regulation of fear behaviour, however, the anatomical and functional characteristics of their neuronal components remain largely unknown.

During my thesis, we used single unit recordings and optogenetic manipulations of specific neuronal elements in behaving mice, to show that both the auditory cortex and the medial prefrontal cortex contain a disinhibitory microcircuit required respectively for the acquisition and the expression of conditioned fear memory. In both cases, parvalbumin-expressing interneurons constitute the central element of the circuit and are phasically inhibited during the presentation of the conditioned tone. From a functional point of view, we demonstrated that this inhibition induced the disinhibition of cortical pyramidal neurons by releasing the ongoing perisomatic inhibition mediated by parvalbumin-expressing interneurons onto pyramidal neurons.
Thereby, this disinhibition allows the precise temporal regulation of pyramidal neurons excitability. In particular, we showed that the acquisition of associative fear memories depend on the recruitment of a disinhibitory microcircuit in the auditory cortex. Fear-conditioning-associated disinhibition in auditory cortex is driven by foot-shock-mediated inhibition of parvalbumin-expressing interneurons. Importantly, pharmacological or optogenetic blockade of pyramidal neuron disinhibition abolishes fear learning. Together, these data suggest that disinhibition is an important mechanism underlying learning and information processing in cortical circuits. Secondly, in the medial prefrontal cortex, we demonstrated that expression of fear behaviour is causally related to the phasic inhibition of prefrontal parvalbumin-expressing interneurons. Inhibition of parvalbumin-expressing interneuron activity disinhibits prefrontal pyramidal neurons and synchronizes their firing by resetting local theta oscillations, leading to fear expression.

These results identify two complementary neuronal mechanisms both mediated by prefrontal parvalbumin-expressing interneurons that precisely coordinate and enhance the neuronal efficiency of prefrontal pyramidal neurons to drive fear expression. Together these data highlighted the important role played by neuronal disinhibition in fear behaviour by binding behavioural relevant information, selecting specific circuit elements and orchestrating pyramidal neurons activity. 


Publications

Letzkus, J., Wolff, S., Meyer, E., Tovote, P., Courtin, J., Herry, C., and Lüthi, A. (2011). A disinhibitory microcircuit for associative fear learning in the auditory cortex. Nature, 480, 331-5.

Courtin, J., Gonzalez-Campo, C. and Herry, C. (2012). Neural mechanisms of extinction learning and retrieval. In Encyclopedia of the Sciences of Learning, Seel. NM. (Ed). Springer Publishers, New York.

Courtin, J., Bienvenu, T., Einarson, E. and Herry, C. (2013). Medial prefrontal cortex neuronal circuits in fear behavior. Neuroscience, Neurosciences, 240, 219-242.

Courtin, J., Karalis, N., Gonzalez-Campo, C., Wurtz, H. & Herry, C. (2013). Persistence of amygdala gamma oscillations during extinction learning predicts spontaneous fear recovery. Neurobiology of learning and memory, S1074-7427(13), 192-5.

Courtin, J., Chaudun, F., Rozeske, R. R., Karalis, N., Gonzalez-Campo, C., Wurtz, H., Abdi, A., Baufreton, J., Bienvenu, T. C. M. & Herry, C. Prefrontal parvalbumin interneurons shape neuronal activity to drive in fear expression. In press at Nature.




Jury

Thomas Boraud,
DR CNRS,
Université Bordeaux 2,
Président.
Thérèse Jay,
DR INSERM, Université Paris Descartes,
Rapporteur.
Bruno Poucet,
DR CNRS, Université Aix-Marseille,
Rapporteur.
Karim Benchenane,
CR1 CNRS, ESPCI,
Examinateur.
François Georges,
CR1 CNRS, Univ. Bordeaux 2,
Examinateur.
Cyril Herry,
CR1 INSERM, Univ. Bordeaux 2,
Directeur de thèse.

Directeur de thèse



Cyril Herry
Chargé de recherche - PhD INSERM
Responsable de l'Equipe - Circuits neuronaux des apprentissages associatifs
Neurocentre Magendie
Publications Cyril Herry