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Thèse Anne Letondor

Effets des AGPI-LC n-3 sur les processus cibles des rétinoïdes impliqués dans la plasticité synaptique et la mémoire au cours du vieillissement

Le 16 décembre 2013

 Soutenance le Lundi 16 Décembre , 14h CGFB, Directeur de thèse S. Alfos IGR,IPB


Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI-LC) de la série n-3 jouent un rôle essentiel dans le fonctionnement cérébral,
notamment dans le maintien des processus de plasticité synaptique et de mémoire au cours du vieillissement.
Il est maintenant bien admis que ces acides gras peuvent moduler la transcription de gènes impliqués dans les processus de plasticité synaptique sous-tendant les performances mnésiques via leur liaison à des récepteurs nucléaires tels que les PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) et les RXR (retinoid X receptor).
Les RXR sont les partenaires communs d’hétérodimérisation de nombreux autres récepteurs, dont le récepteur nucléaire de l’acide rétinoïque (AR), RAR (retinoic acid receptor), métabolite actif de la vitamine A.

Ainsi, les RXR jouent un rôle majeur dans la régulation des voies de signalisation des AGPI n-3 et des rétinoïdes. Dans ce contexte, l’objectif de notre travail était de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans l’action des AGPI-LC n-3 sur les processus neurobiologiques qui sous-tendent les performances mnésiques au cours du vieillissement, notamment en abordant de manière spécifique les mécanismes mis en jeu dans les interactions entre les voies de signalisation des AGPI-LC n-3 et des rétinoïdes.
Les approches expérimentales mises en place ont consisté notamment à évaluer chez le rat âgé les effets de supplémentations nutritionnelles en AGPI-LC n-3 et/ou vitamine A sur les performances de mémoire, ainsi que l’action du DHA administré seul sur différents types de mémoire dépendants de l’hippocampe. Nos principaux résultats montrent une altération du métabolisme des acides gras et de la vitamine A au cours du vieillissement.
Ces changements métaboliques sont associés à une hypoexpression des voies de signalisation des AGPI n-3 et des rétinoïdes, accompagnée de déficits mnésiques. Nous montrons par ailleurs un effet synergique d’une supplémentation nutritionnelle en AGPI-LC n-3 et en vitamine A sur le maintien des performances de mémoire chez l’animal âgé.
De plus, cette supplémentation permet de prévenir, dans l’hippocampe, les changements de composition en AGPI n-3 ainsi que l’hypoexpression des ARNm de RXRγ et de kinases régulées par l’AR et les AGPI n-3.

Ces résultats plaident en faveur d’une action synergique des AGPI-LC n-3 et de la vitamine A sur le maintien des performances mnésiques au cours du vieillissement, via une action combinée sur leurs voies de signalisation, lesquelles participeraient ainsi au maintien de certains processus de plasticité synaptique sous-tendant la mémoire et qui se trouvent être altérés avec l’âge.

 


Effects of n-3 LC-PUFAs on retinoid target processes involved in synaptic plasticity and memory during aging

N-3 long-chain polyunsaturated fatty acids (n-3 LC-PUFAs) play a critical role in brain functioning, notably in the maintenance of synaptic plasticity and memory processes during aging. It is now well accepted that n-3 PUFAs can modulate transcription of genes involved in synaptic plasticity processes underlying the memory performances through binding and activating nuclear receptors such as PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors), and RXRs (retinoid X receptors).

RXRs are the common heterodimerization partner of numerous nuclear receptors, among them the retinoic acid receptor (RAR), which binds retinoic acid (RA), the active metabolite of vitamin A. Thus, RXRs play a key role in the regulation of n-3 PUFA and retinoid signaling pathways. In this context, the aim of this work was to study the mechanisms involved in the action of n-3 PUFAs on neurobiological processes underlying the memory performances during aging, and more particularly by assessing specifically the molecular mechanisms involved in interactions between n-3 PUFA and retinoid signaling pathways.
For this purpose, we studied the effects of dietary supplementations in n-3 PUFAs and/or vitamin A on memory performances in aged rats. We also studied the specific effect of unesterified DHA pharmacological treatments on different hippocampal-dependent memory tasks.

Our main results showed impairments in fatty acid and vitamin A metabolism during aging. These modifications were associated with an hypoexpression of n-3 PUFA and retinoid signaling pathways, and memory deficits. Furthermore, we demonstrated a synergetic effect of the joint n-3 LC-PUFA and vitamin A dietary supplementation on the maintenance of memory performances in aged rats. Moreover, in the hippocampus, this supplementation prevented the n-3 PUFA compositional changes, and also the mRNA hypoexpression of RXRγ and of several kinases regulated by RA and n-3 PUFAs which were observed during aging.

These results suggest a beneficial synergetic effect of n-3 LC-PUFAs and vitamin A on the maintenance of memory performances during aging, through a combined action on their signaling pathways, which could be involved in the maintenance of synaptic plasticity processes underlying memory performances impaired during aging. Key Words: n-3 polyunsaturated fatty acids, vitamin A, nuclear receptors, brain, memory, aging.

Jury

L. Bezin,
CR1, CNRS, Lyon,
Président
W. Krezel
CR1, INSERM, Strasbourg,
Rapporteur
F. Calon
Univ. Laval, Québec,
Rapporteur
V. Pallet
IPB, Bordeaux,
Examinateur
C. Vaysse
ITERG, Bordeaux,
Examinateur
S. Alfos
IGE, IPB, Bordeaux,
Directeur de thèse

Directeur de thèse


Serge Alfos
Ingénieur en techniques biologiques

ENSCBP-IPB - Ecole nationale supérieure de chimie, biologie et physique - Institut polytechnique de Bordeaux ; INRA ; Université Bordeaux 1 ; Université Bordeaux 2