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Thèse Vincent Planche

Pathophysiology and imaging of early memory impairment in multiple sclerosis

Le 16 décembre 2016

Thèse sous la direction de Thomas Tourdias / Neurocentre Magendie, Inserm U1215, équipe de Stéphane Oliet Neurocentre Magendie / Equipe de Stéphane Oliet / Soutenance à 14h30 Institut François Magendie.


 Memory impairment is frequent in multiple sclerosis (MS) but its anatomical and biological substrates are poorly understood.
The objective of this translational thesis was to understand the pathophysiological mechanisms of early memory impairment in MS, to find new potential therapeutic targets and to define new imaging biomarkers related to memory impairment. We used neuropsychological and MRI experiments in patients with early MS and we explored experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mice (a mouse model of MS) at the early stage of the disease with a combination of behavioral, in vivo MRI, histological, electrophysiological and pharmacological approaches. In patients with MS, we demonstrated that hippocampal damage occurs early during the course of the disease and that it correlates with memory impairment. In EAE-mice, we identified that dentate gyrus structure and function are more vulnerable than other hippocampal subfields at the early stage of the disease and we translated this finding back to humans by demonstrating loss of pattern separation performances in patients with early MS.

From a mechanistic point of view, we demonstrated that early microglial activation causes dentate gyrus disruption and memory impairment in EAE-mice and that this pathophysiological cascade can be prevented with minocycline. From the imaging point of view, we demonstrated that hippocampal microstructural damage and early dentate gyrus degeneration can be monitored in vivo with diffusion tensor imaging (DTI). We are currently developing more specific imaging approaches with optimization of the Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) to assess hippocampal subfields.

Our results link early memory impairment in MS to a selective disruption of the dentate gyrus. We were able to prevent this neurodegenerative process with microglial inhibitors in EAE-mice and to capture these features non-invasively with DTI in both humans and rodents, paving the way toward new clinical perspectives in MS.

Keywords  Episodic memory, hippocampus, dentate gyrus, microglia, multiple sclerosis, experimental-autoimmune encephalomyelitis, MRI, diffusion tensor imaging.

Physiopathologie et imagerie des troubles mnésiques précoces dans la sclérose en plaques

Résumé : Les troubles mnésiques sont fréquents dans la sclérose en plaques (SEP) mais leurs substrats anatomique et biologique sont mal connus. L’objectif de cette thèse translationnelle était de comprendre les mécanismes physiopathologiques des troubles mnésiques à la phase précoce de la SEP, avec pour perspective de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques et de définir de nouveaux marqueurs d’imagerie. Nous avons réalisé une analyse neuropsychologique et IRM de patients atteints de forme précoce de SEP et nous avons étudié des souris à la phase précoce d’une encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE, le modèle animal de la SEP) avec une combinaison d’expériences comportementales, d’IRM, histologiques, électrophysiologiques et pharmacologiques. Nous avons démontré que l’atteinte hippocampique était précoce dans l’histoire de la maladie et qu’elle était corrélée au déclin mnésique des patients atteints de SEP. Nous avons identifié chez les souris EAE que la structure et la fonction du gyrus denté étaient plus vulnérables que les autres sous-champs de l’hippocampe au stade précoce de la maladie et nous avons transposé cette découverte à la pathologie humaine en démontrant une perte des capacités de pattern separation chez des patients atteints de forme précoce de SEP. Du point de vue mécanistique, nous avons démontré que l’activation microgliale précoce était responsable de l’atteinte du gyrus denté et des troubles mnésiques dans l’EAE et que cette cascade physiopathologique pouvait être prévenue grâce à un traitement par minocycline. Du point de vue de l’imagerie, nous avons également démontré que l’atteinte microstructurale de l’hippocampe ainsi que la neurodégénérescence précoce du gyrus denté pouvaient être étudiées in vivo en tenseur de diffusion (DTI). Nous travaillons à la mise en place de méthode encore plus spécifique par l’imagerie de densité neuritique et d’orientation/dispersion (NODDI). Nos résultats relient l’atteinte mnésique précoce de la SEP à une neurodégénérescence sélective du gyrus denté. Ce processus physiopathologique peut être prévenu en inhibant l’activation microgliale chez les souris EAE et peut être étudié in vivo grâce au DTI chez la souris comme chez l’homme, offrant d’évidentes perspectives cliniques dans la prise en charge des patients atteints de SEP.

Mots clés Mémoire épisodique, hippocampe, gyrus denté, microglie, sclérose en plaques, encéphalomyélite auto-immune expérimentale, IRM, imagerie par tenseur de diffusion

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Jury

Sridar Narayanan, PU
Mc Gill University, Montreal.
Président
Pierre Clavelou, PU
Université Clermont Auvergne.
Rapporteur
Charles R.G. Guttmann, PU
Harvard University, Boston.
Rapporteur
Stéphane Kremer, PU
Université de Strasbourg.
Examinateur
Romain Marignier, Dct
Université de Lyon.
Examinateur
Agnès Nadjar, MC
Université de Bordeaux.
Examinatrice

Directeur de thèse


Thomas Tourdias,
MD, PhD, Associate Professor (PHU) in medical imaging at Bordeaux University and hospital practitioner at Bordeaux University Hospital. Dr. Tourdias is also a member of INSERM Unit U1215 "Pathophysiology of neural plasticity" Neurocentre Magendie team Dr. Oliet "neuron-glia interactions," University of Bordeaux.