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Thèse Valentin Langlais

Contrôle de l'activité des récepteurs NMDA par la D-sérine : rôle des récepteurs astrocytaires EphB3 et CB1

Le 13 décembre 2016

Soutenance  Salle Magendie / Research Team: Glia-neuron relations - Stéphane Oliet Le 13 Décembre 2016. Soutenance à 14h30 Institut François Magendie. Neurocentre Magendie, Inserm U1215, équipe « Relations Glie-Neurone » 


 Les astrocytes sont des partenaires clés des neurones. Dans l’hippocampe, et tout particulièrement au niveau des synapses CA3-CA1, en libérant la D-sérine, ces cellules gliales régulent l’activité des récepteurs glutamatergiques de type N-methyl-D-aspartate (NMDA) et de ce fait la mémoire synaptique, aussi connue sous le nom de plasticité synaptique à long terme. Cependant, le signal synaptique à l’origine de la libération de la D-sérine par les astrocytes reste à ce jour méconnu. De par des données rapportées dans la littérature nous nous sommes tout particulièrement intéressés aux récepteurs astrocytaires aux ephrins de type B3 (EphB3) et aux endocannabinoïdes de type 1 (CB1).

Pour ce faire nous avons principalement utilisé une approche électrophysiologique sur des tranches aiguës d’hippocampe de souris adulte. Dans une première étude, nos données indiquent que l’activation des récepteurs EphB3 augmente la présence de D-sérine synaptique et en conséquence l’activité des récepteurs NMDA synaptiques. A l’inverse, leur inhibition diminue à la fois l’activité des récepteurs NMDA synaptiques et la potentialisation à long-terme qui en dépend (LTP ; une forme de plasticité synaptique à long terme). L’interaction EphB3-ephrinB3 contrôle donc la LTP en contrôlant la disponibilité en D-sérine synaptique. Dans une seconde étude, nous avons utilisé un modèle transgénique permettant d’inhiber l’expression des récepteurs CB1 astrocytaires (souris GFAP-CB1-KO). Nous avons découvert que la suppression de ces récepteurs diminue la disponibilité en D-sérine synaptique. De plus, nos travaux montrent que les récepteurs CB1 astrocytaires sont nécessaires à l’induction de la LTP via la D-serine.

En conclusion, ces travaux de Thèse révèlent que les récepteurs astrocytaires EphB3 et CB1 régulent les fonctions dépendantes des récepteurs NMDA via le contrôle qu’ils exercent sur la disponibilité en D-sérine.
Mots clés : ephrin, système endocannabinoïde, hippocampe, LTP

Abstract : Astrocytes are key partners of neurons. In the hippocampus, and more particularly at CA3-CA1 synapses, by releasing D-serine, these glial cells regulate the activity of synaptic N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors and thus synaptic memory, also known as long-term synaptic plasticity. Yet, the synaptic signal inducing D-serine release by astrocytes is still unknown. Based on interesting data from the literature we have investigated the role of the astrocytic receptors for ephrinB3 (EphB3) and endocannabinoids (CB1).
To this end we used electrophysiological approaches on acute hippocampal slices of adult mice. In a first study, our data indicate on one hand that the activation of EphB3 receptors increases synaptic D-serine availability and in consequences the activity of synaptic NMDA receptor activity. On the other hand, inhibition of EphB3 receptors induces a decrease of synaptic NMDA receptor activity as well as the induction of the long-term potentiation (LTP; a form of long-term plasticity). Thus, EphB3-ephrinB3 interaction controls LTP induction through the availability of synaptic D-serine. In a second study, we used a transgenic model allowing the inhibition of CB1 receptors expression in astrocytes (GFAP-CB1-KO mice).
We discovered that their deletion reduced synaptic D-serine availability. Our work shows that astrocytic CB1 receptors are necessary for LTP induction via this D-serine. All together, this PhD work reveals that astrocytic EphB3 and CB1 receptors regulate synaptic NMDA receptor functions through the control of D-serine availability.

Keywords : ephrin, endocannabinoid system, hippocampus, LTP

Publications : Langlais, V.C., Benazzouz, I., Jourdes, A., Belluomo, I., Matias, I., Oliet, S.H.R. #, and Panatier, A. # (2016). Astrocytic EphB3 receptors control NMDA receptor activity. In preparation. # : A.P & S.H.R.O share senior autorship

Robin, L.M.*, Oliveira da Cruz, J.F. *, Langlais, V.C. *, Metna-Laurent, M., Busquets-Garcia, A., Bellocchio, L., Soria-Gomez, E., Papouin, T., Bosier, B., Drago, F., Van Eeckhaut, A., Smolders, I., Georges, F., Panatier, A., Oliet, S.H.R. #, Marsicano, G. # (2016). Astroglial CB1 receptors control memory via D-serine. In revision (Nature Communications). * : L.M.R., J.F.O & V.C.L share first autorship. # : G.M. & S.H.R.O share senior authorship

Jury

Laurent Groc
Président DR IINS, CNRS, UMR 5297, Bordeaux
Nathalie Rouach
Rapporteur DR CIRB, Collège de France, INSERM U1050, Paris

Olivier Pascual
Rapporteur CR Institut NeuroMyoGène, INSERM U1217, Lyon Federico Massa
Examinateur CR Neurocentre Magendie, INSERM U1215, Bordeaux Vincent Prévot
Examinateur DR Centre de Recherche Jean Pierre Aubert,
INSERM U1172, Lille
Stéphane Oliet
Directeur de thèse DR Neurocentre Magendie, INSERM U1215, Bordeaux

Aude Panatier
CR CNRS Invitée

Directeur de thèse



Stéphane Oliet

Directeur de recherche - PhD
CNRS
Team leader:
Glia-neuron relations
Neurocentre Magendie
Bordeaux University

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