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Thèse Nicolas Saucisse

"Dissection du rôle de la voie intracellulaire de mTORC1 dans les circuits hypothalamiques à la mélanocortine régulant la prise alimentaire"

Le 6 décembre 2016

Soutenance le 6 décembre à 14h Magendie / Directrice de thèse: Daniela Cota, MD, HDR  Group Leader, Group "Energy Balance and Obesity" / INSERM U1215, Université de Bordeaux  /NeuroCentre Magendie 


 The hypothalamus is a brain structure with a key role in the regulation of food intake.
Among the different neuronal populations of which it is composed, pro-opio-melanocortin (POMC) neurons are classically known to decrease food intake and body weight through the release of neuropeptides produced by the cleavage of POMC. Our study, through the use of genetic, pharmacological, electrophysiological and molecular approaches, challenges conventional notions about POMC neuron function in energy balance by showing that there are two functionally distinct POMC neuronal sub-populations, which increase or decrease food intake depending on which neurotransmitter they release, γ-aminobutyric acid (GABA) or glutamate. A third population capable of producing both GABA and glutamate has also been identified. The regulation of POMC GABAergic and glutamatergic neurons depends on the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway, which functions as a cellular energy sensor, and the endocannabinoid system (ECS), which regulates neurotransmitters release. In addition, we have also demonstrated through the use of a conditional knockout mice, the importance of the protein p62 or sequestrome 1 (p62/SQSTM1), which regulates mTORC1 activity and autophagy, in POMC neurons for the regulation of energy homeostasis. Our data provide new insights on the molecular mechanisms involved in the regulation of energy balance.

Key words: POMC neurons, mTORC1, ECS, neurotransmitters, food intake, refeeding, p62/SQSTM1, metabolism, hypothalamus, obesity

L’hypothalamus est une structure cérébrale ayant un rôle clé dans la régulation de la prise alimentaire. Parmi les différentes populations neuronales qui le composent, les neurones produisant la pro-opio-mélanocortine (POMC) sont classiquement connus pour diminuer la prise alimentaire et le poids corporel via la libération de neuropeptides produits par le clivage de POMC. Notre étude, grâce à l’utilisation d’approches génétiques, pharmacologiques, électrophysiologiques et moléculaires, remet en question les notions classiques sur la fonction des neurones à POMC dans la balance énergétique, en démontrant qu’il existe deux sous-populations fonctionnellement distinctes de neurones à POMC, qui augmentent ou diminuent la prise alimentaire en fonction du neurotransmetteur qu’elles libèrent, l’acide γ-aminobutyrique (GABA) ou le glutamate. Une troisième population capable de produire aussi bien du GABA que du glutamate a également été identifiée. La régulation des neurones à POMC GABAergiques et glutamatergiques dépend de la voie de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTORC1), qui fonctionne comme un détecteur d’énergie cellulaire, et du système endocannabinoïde (ECS), qui régule la libération de neurotransmetteurs. De plus, nous avons également démontré, via l’utilisation de souris mutantes conditionnelles, l’importance de la protéine p62 ou séquestrome 1 (p62/SQSTM1), qui régule l’activité de mTORC1 et l’autophagie, dans les neurones à POMC dans la régulation de l’homéostasie énergétique. Nos données offrent un nouvel aperçu sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la balance énergétique.


Mots clés : neurones à POMC, mTORC1, ECS, neurotransmetteurs, prise alimentaire, « refeeding », p62/SQSTM1, métabolisme, hypothalamus, obésité

 

Publications 

Delpech JC, SAUCISSE N, Parkes SL, Lacabanne C, Aubert A, Casenave F, Coutureau E, Sans N, Layé S, Ferreira G & Nadjar A. Microglial activation enhances associative taste memory through purinergic modulation of glutamatergic neurotransmission. The Journal of Neuroscience, 2015 Feb; 35(7):3022-3033.


Haissaguerre M*, SAUCISSE N* & Cota D. Influence of mTOR in energy and metabolic homeostasis. Molecular and Cellular Endocrinology. 2014 Nov; 397(1-2):67-77. *Equally contributing (revue).


Mazier W*, SAUCISSE N*, Gatta-Cherifi B & Cota D. The Endocannabinoid System: Pivotal Orchestrator of Obesity and Metabolic Disease. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2015 Oct; 26(10):524-37. *Equally contributing (revue).


SAUCISSE N*, Mazier W*, Catania C, Binder E, Bellocchio L, Romanov RA, Cannich A, Simon V, Matias I, Meece K, Gonzales D, Clark S, Wardlaw SL, Harkany T, Massa F, Marsicano G & Cota D. mTORC1 and CB1R signaling control two POMC neurons subpopulations that oppositely drive feeding. Submitted 2016 *Equally contributing.


SAUCISSE N*, Simon V*, Gonzales D, Clark S, Moscat, J & Cota D. Disruption of autophagy in POMC neurons alters energy balance and impairs both mTOR/STAT3 signaling pathways and POMC neuronal morphology. In preparation *Equally contributing.

Jury

Guillaume Ferreira,
DR, INRA UMR 1286, Université de Bordeaux

Président

Alexandre Benani,
CR, CNRS-INRA UMR 6265, Université de Bourgogne

Rapporteur

Serge Luquet,
DR, CNRS UMR 8251, Université Paris Diderot-Paris 7,

Rapporteur

Philippe Ciofi,
CR, INSERM U1215, Université de Bordeaux,

Examinateur

 Uberto Pagotto,
PU, Université de Bologne, Italie

Examinateur

Daniela Cota,
CR, INSERM U1215, Université de Bordeaux,

Directeur de thèse

Directrice de thèse



Daniela Cota
Group leader: Team 'Energy balance and obesity', : Daniela Cota, MD.
Publications PubMed

Obesity is a major health problem worldwide. However, despite the human and economic costs of this disease, efficient anti-obesity therapies are currently lacking....more