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Thèse Houda Radwani

Modulation de la transmission nociceptive spinale par les canaux calciques de type L et les récepteurs métabotropiques glutamatergiques de groupe I chez le rat

Le 17 décembre 2016

Soutenance le Samedi 17 décembre 2016 à 10h00 dans la salle des conférences. Université Abdelmalek Essaadi- Faculté des Sciences – Tétouan- Maroc

Thèse réalisée en co-tutelle sous la direction de Pascal Fossat,
Maitre de conférences, Université de Bordeaux - Institut Interdisciplinaire de Neurosciences / CNRS UMR 5297 - Equipe de Marc Landry ET Mohammed Errami, Professeur universitaire et doyen de la Faculté des Sciences. Université Abdelmalek Essaadi-Tétouan- Maroc.


 La douleur est une expérience désagréable qui fait partie de notre vie. Quand elle ne dure pas longtemps, elle est un signal d’alarme pour notre organisme. Cependant malheureusement, dans certains conditions pathologiques, elle se prolonge dans le temps, elle devient alors chronique, intolérable, et nécessite un traitement qui ne suffit pas toujours à soulager le patient, un traitement qui dispose une efficacité limitée avec des effets secondaires indésirables non négligeables. Il est crucial alors d’améliorer nos connaissances sur les mécanismes enclenchés dans la transmission douloureuse pour développer des nouveaux outils thérapeutiques.

Dans ce contexte, des études menées dans notre laboratoire ont montré que les neurones profonds de la corne dorsale de la moelle épinière présentent des propriétés intrinsèques d’amplification des messages afférents douloureux qui reposent notamment sur des courants calciques via les canaux calciques de type L.
Pour cela, le rôle des canaux L et plus particulièrement le rôle exact de chaque canal : Cav1.2 et Cav1.3, (les deux seuls iso-formes des canaux L exprimés dans la corne dorsale de la moelle épinière), dans la sensibilisation centrale liée à la neuropathie a été étudié. Nous avons étudié chez le rat, in vivo, et en utilisant une approche computationnelle, l’impact des courants calciques Cav1.2 et Cav1.3, à la fois sur le phénomène de Wind-up, une forme de sensibilisation centrale à court terme, et sur un modèle de neuropathie périphérique (SNL) caractérisé par une forme de sensibilisation centrale à long terme. Nous avons pu montrés que la présence de Cav1.3 (mais pas de Cav1.2) est crucial pour l’expression du Wind-up quelque soit le contexte physiopathologique (contrôle/neuropathie), alors que la suppression de Cav1.2 (mais pas de Cav1.3) diminue significativement l’expression du comportement douloureux dans le contexte de neuropathie. D’autre part, il a été montré également dans notre laboratoire que l’activité des canaux calciques de type L est influencée par les récepteurs métabotropiques glutamatergiques de groupe I (mGluRs I).

Dans cette partie, nous nous sommes intéressés à étudier l’implication des canaux L dans la sensibilisation centrale liée à l’inflammation et l’interaction canaux L/mGluRs I. Nous avons montré que l’activation pharmacologique des mGluRs I augmente la transmission nociceptive et que cet effet nécessite l’activation des canaux calciques de type L dans les conditions contrôles.
D'une façon surprenante, dans les conditions inflammatoires, nos résultats ont montrés que l’activation des mGluRs I induit un effet totalement opposé : il induit une diminution de la réponse nociceptive et que cet effet est indépendant des canaux L. Nous avons aussi montré que le blocage des canaux L est sans effet dans le cas d’inflammation.
De plus, nous avons montré que l’effet contradictoire dû à l’activation des mGluRs I passe par un renforcement de la transmission inhibitrice. En conclusion, nos résultats montrent l’intérêt de cibler les canaux calciques de type L et plus précisément le canal Cav1.2 dans le cadre des douleurs chroniques neuropathiques. De plus, nous montrons aussi que les mGluRs I pourraient être des bons candidats thérapeutiques dans le contexte inflammatoire.
Mots clés:  La sensibilisation centrale à la douleur, Wind-up,  La neuropathie, L’inflammation, Les canaux calciques de type L,  Les mGluRs I

Publications : 1) Radwani. H, Cattaert. D, Favereaux. A, Dobremez. E, Lopez-gonzalez. M, Eiríksdóttir. E, Langel. Ü, Errami. M, Landry. M, Fossat. P: ‘’Cav1.2 and Cav1.3 L -type calcium channels independently control short- and long-term sensitization to pain’’. (J Physiol. 2016 May 27. DOI: 10.1113/JP272725).

2) Radwani H, Benazzouz R, Roca-Lapirot O, Lopez-gonzalez M, Landry M, Errami M, Fossat P, ‘’Group I mGluRs switch control nociceptive transmission after inflammation in rat”, (Article en préparation)

3) Olivier Roca-Lapirot, Houda Radwani, Franck Aby, Marc Landry and Pascal Fossat: ‘’Calcium-dependant intrinsic properties in nociceptive transmission’’ (Revue soumise)

Jury

Ali Ouarour : Président
Professeur d’Enseignement Supérieur, l'Université Abdelmalek Essaâdi- Faculté des Sciences Tétouan- Maroc


Mohammed Bennis
Rapporteur
externe, Professeur Universitaire, l’Université Cadi Ayyad -Faculté des Sciences Semlalia. Marrakech-Maroc


Francisco Olucha Bordonau Rapporteur externe
Professeur Universitaire, Université Jaume I de Castellón Castellón-Espagne


Seloua El Ouezzani Taybi Examinatrice
Professeur d’Enseignement Supérieur, Université Sidi Mohamed Ben Abdellah- Faculté des sciences Fès-Maroc


Pascal Fossat
Directeur de thèse :
Maitre de Conférences, Université de Bordeaux – Bordeaux- France


Mohammed Errami
Directeur de thèse.

Professeur Universitaire, l'Université Abdelmalek Essaâdi -Faculté des Sciences. Tétouan- Maroc

Directeurs de thèse



Pascal Fossat

Maître de conférence - PhD,
Université de Bordeaux,  Institut Interdisciplinaire de Neurosciences CNRS UMR 5297 - IINS / Equipe : Mécanisme central de la sensibilisation à la douleur - Team leader Marc Landry  



Mohammed Errami 
Professeur Universitaire, Université Abdelmalek Essaâdi -Faculté des Sciences. Tétouan- Maroc