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Thèse Benjamin Bessière

Implication fonctionnelle des récepteurs NMDA corticaux au cours des processus de consolidation systémique et d’oubli de la mémoire associative chez le rat

Le 31 mars 2016

Soutenance à la CGFB  Université de Bordeaux, Campus Carreire, 14h
Doctorant ayant bénéficié d'une bourse de soudure LabEx BRAIN.
Sous la direction de 
Olivier Nicole, IMN CNRS 5293.

Résumés 

 Initialement encodés dans l’hippocampe, les nouveaux souvenirs déclaratifs deviennent progressivement dépendants
d’un réseau distribué de neurones corticaux au cours de leur maturation dans le temps. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant la consolidation et le stockage à long terme de ces nouveaux souvenirs au sein des réseaux corticaux restent à élucider. Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (RNMDA) jouent un rôle essentiel dans l’induction et la régulation des changements synaptiques sous-tendant les processus mnésiques de type associatifs.

Sur la base de leurs propriétés biophysiques respectives, nous avons formulé l’hypothèse que la redistribution synaptique des deux formes principales de sous-unités GluN2 exprimées dans le néocortex adulte (GluN2A and GluN2B), pourrait constituer un mécanisme de régulation de la plasticité synaptique supportant l’intégration et la stabilisation progressive des souvenirs au niveau cortical au cours du processus de consolidation mnésique. En combinant, chez le rat adulte,  une approche comportementale, biochimique, pharmacologique et des stratégies innovantes consistant à manipuler le trafic des RNMDA à la surface synaptique, nos résultats mettent en évidence un changement cortical dans la composition synaptique en sous-unités GluN2, lequel régule la stabilisation progressive de la mémoire à long terme au sein des réseaux corticaux.

Nous avons d'abord établi que les RNMDA contenant la sous-unité GluN2B, via leur interaction spécifique avec une protéine clé de la signalisation synaptique, la CaMKII, sont préférentiellement recrutés lors de la phase d’encodage pour permettre l’allocation des nouveaux souvenirs olfactifs associatifs dans un réseau de neurones corticaux spécifique. Au cours du processus de consolidation, nous avons révélé que la redistribution des RNMDA corticaux contenant les sous-unités GluN2B vers l’extérieur ou l’intérieur de l’espace synaptique suite à l’apprentissage, contrôle respectivement la stabilisation de la mémoire à long terme et son oubli au cours du temps. Enfin, renforcer l’acquisition initiale conduit à une augmentation plus rapide du ratio post-synaptique GluN2A/GluN2B et accélère la cinétique du dialogue hippocampo-cortical, ce qui se traduit par une stabilisation accélérée des souvenirs au sein des réseaux corticaux.

Pris dans leur ensemble, nos travaux montrent que le trafic des GluN2B-RNMDA corticaux représente un mécanisme cellulaire majeur conditionnant le devenir des traces mnésiques (i.e. stabilisation versus oubli) et apporte un éclairage nouveau sur la façon dont le cerveau organise les souvenirs récents et anciens.

Mots clés : Consolidation mnésique - Mémoire associative - Récepteur NMDA - Réseaux corticaux - Hippocampe - Plasticité synaptique - Dynamique de surface - Allocation synaptique - Oubli.

 

Initially encoded in the hippocampus, new declarative memories are thought to become progressively dependent on a broadly distributed cortical network as they mature and consolidate over time. Whereas we have a good understanding of the mechanisms underlying the formation of new memories in the hippocampus, little is known about the cellular and molecular mechanisms by which recently acquired information is transformed into remote memories at the cortical level. The N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) is widely known to be a key player in many aspects of long-term experience-dependent synaptic changes underlying associative memory processes. Based on their distinct biophysical properties, we postulated that the activity-dependent surface dynamics of the two predominant GluN2 subunits (GluN2A and GluN2B) of NMDARs present in the adult neocortex could provide a metaplastic control of synaptic plasticity supporting the progressive embedding and stabilization of long‐lasting associative memories within cortical networks during memory consolidation.
By combining, in adult rats, behavioral, biochemical, pharmacological and innovative strategies consisting in manipulating trafficking of NMDAR subunits at the cell membrane, our results identify a cortical switch in the synaptic GluN2-containing NMDAR composition which drives the progressive embedding and stabilization of long-lasting memories within cortical networks. We first established that cortical GluN2B-containing NMDARs and their specific interactions with the synaptic signaling CaMKII protein are preferentially recruited upon encoding of associative olfactory memories to enable neuronal allocation, the process via which a new memory trace is thought to be allocated to a given neuronal network.
As these memories are progressively processed and embedded into cortical networks, we observed a learning-induced surface redistribution of cortical GluN2B-containing NMDARs outwards or inwards synapses which respectively drives the progressive stabilization and subsequent forgetting of remote memories over time. Finally, increasing the strength, upon encoding, of the initial memory leads to a faster increase of the cortical GluN2A/GluN2B synaptic ratio and accelerates the kinetics of hippocampal--cortical interactions, which translated into a faster stabilization of memories within cortical networks.

Taken together, our results provide evidence that GluN2B‐NMDAR surface trafficking controls the fate of remote memories (i.e. stabilization versus forgetting), shedding light on a novel mechanism used by the brain to organize recent and remote memories.

 Keywords : Systems-level consolidation - Remote associative memory - NMDA receptor - Cortical network - Hippocampus - Synaptic plasticity - Surface dynamics - Memory allocation – Forgetting.

 

Publications :Bessières B, Bontempi B, Nicole O (2013). Tiny light, big hope. Movement Disorders 28(9):1210.

Bessières B, Giacinti A, Nicole O, Bontempi B. Assessing recent and remote associative olfactory memory in rats using the social transmission of food preference paradigm. En préparation. 

Jury

Nathalie SANS, Présidente, Neurocentre Magendie, INSERM U862, Université de Bordeaux
Serge LAROCHE, Rapporteur, Institut des Neurosciences Paris-Saclay, CNRS UMR 9197, Université Paris-Sud
Gaël MALLERET, Rapporteur, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, INSERM U1028, Université Lyon
Cédrick FLORIAN, Examinateur, Centre de Recherches sur la Cognition Animale, CNRS UMR 5169, Université Toulouse 3
Jacques MICHEAU, Examinateur, INCIA, CNRS UMR 5287, Université de Bordeaux
Olivier NICOLE, Directeur de thèse, IMN, CNRS UMR 5297, Université de Bordeaux
Bruno BONTEMPI, Invité, IMN, CNRS UMR 5297, Université de Bordeaux