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Thèse Tifany Desprez

Role(s) of mitochondrial type-1 cannabinoid receptors in the brain / Rôle(s) du récepteur aux cannabinoïdes mitochondrial de type 1 dans le cerveau

Le 13 mai 2015

Soutenance  le Mercredi 13 Mai 2015   Salle CGFB à 14h.  Tifany Desprez  du Neurocentre Magendie, Equipe de Giovanni Marsicano, Groupe “Endocannabinoïdes et Neuroadaptation”


 Le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) est un récepteur couplé aux protéines G, abondamment exprimé dans le cerveau et régulant plusieurs processus physiologiques. Cependant, les mécanismes cellulaires par lesquels les CB1 régulent ces processus n’ont été que peu analysés. Bien que les CB1 localisés dans les membranes plasmiques sont connus pour induire la transduction de signal; une partie de ces récepteurs sont aussi fonctionnels au niveau des mitochondries (mtCB1), où leur stimulation réduit la respiration mitochondriale. L’objectif de cette thèse fut d’évaluer l’impact de l’activation des récepteurs mtCB1 du cerveau sur les effets connus des cannabinoïdes. Afin de distinguer la fonction des mtCB1 de celle des autres populations de récepteurs, nous avons développé des outils basés sur la signalisation induite par les mtCB1. Dans les mitochondries isolées de cerveau, l’activation des protéines Gαi/o, dépendante des mtCB1, diminue l’activité de l’adénylyl cyclase soluble (sAC). L'inhibition locale de l’activité de sAC prévient l’amnésie, la catalepsie et partiellement l’hypolocomotion induite par les cannabinoïdes. De plus, nous avons généré une protéine fonctionnelle mutante CB1 (DN22-CB1) dépourvue des 22 premiers acides aminés des CB1 ainsi que de sa localisation mitochondriale. Contrairement aux CB1, l'activation des DN22-CB1 n’affecte pas l'activité mitochondriale. Enfin, l’expression hippocampale des DN22-CB1 bloque à la fois la diminution de la transmission synaptique et l’amnésie induites par les cannabinoïdes. Ces travaux démontrent l’implication des mtCB1 dans certains effets des cannabinoïdes et le rôle clé des processus bioénergétiques contrôlant les fonctions cérébrales.

 Mots clés: récepteurs mtCB1, mitochondrie, adénylyl cyclase soluble, phosphorylation oxydative, bioénergétique, mémoire de reconnaissance d’objet, contrôle moteur, hippocampe, Substance Noire réticulée.


 Thesis Tifany Desprez

Role(s) of the mitochondrial type-1 cannabinoid receptor in the brain

The 13th of May 2015 at 2 pm (University of Bordeaux, at CGFB, Carreire) Under the supervision of Giovanni Marsicano Thesis defense on the 13th of May 2015, 2 pm. Tifany Desprez from the Neurocentre Magendie, Equipe de Giovanni Marsicano, Group “Endocannabinoïdes et Neuroadaptation”

Type-1 cannabinoid receptor CB1 is a G protein-coupled receptor (GPCR), widely expressed in the brain, which regulates numerous physiological processes. However, the cellular mechanisms of CB1-mediated control of these functions are poorly understood. Although CB1 are known to signal at the plasma membrane, a portion of these receptors are also present in mitochondria (mtCB1), where mtCB1 activation decreases mitochondrial activity. The goal of this thesis was to dissect the impact of brain mtCB1 signaling in known behavioral effects induced by cannabinoids. To distinguish the functions of mtCB1 from other receptor pools, we developed tools based on the characterization of the intra-mitochondrial molecular cascade induced by mtCB1 receptors. In isolated brain mitochondria, we found that intra-mitochondrial decrease of soluble-adenylyl cyclase (sAC) activity links mtCB1-dependent activation of Gαi/o proteins to decrease cellular respiration. Local brain inhibition of sAC activity blocks cannabinoid-induced amnesia, catalepsy and contributes to the hypolocomotor effect of cannabinoids. In addition, we generated a functional mutant CB1 protein (DN22-CB1) lacking the first 22 amino acid of CB1 and its mitochondrial localization. Differently from CB1, activation of DN22-CB1 does not affect mitochondrial activity. Hippocampal in vivo expression of DN22-CB1 abolished both cannabinoid-induced impairment of synaptic transmission and amnesia in mice. Together, these studies couple mitochondrial activity to behavioral performances. The involvement of mtCB1 in the effects of cannabinoids on memory and motor control highlights the key role of bioenergetic processes as regulators of brain functions.

 

Key words: mtCB1 receptors, mitochondria, soluble adenylyl cyclase, oxidative phosphorylation, bioenergetic, object recognition memory, motor control, hippocampus, Substantia Nigra pars reticulata.

 

 

Jury

M. KRAMER, Ijsbrand Pr. Université de Bordeaux, France, Président

M. GALVE-ROPERH, Ismael Pr. Universidad Complutense de Madrid, Espagne
Rapporteur

M. WOTJAK, Carsten Dr. Max Planck Institute of Psychiatry Munich, Allemagne
Rapporteur

M. BARROS, Felipe Dr. Centro de Estudios Cientificos, Santiago, Chilie
Examinateur

Mme COTA, Daniela Dr. Université de Bordeaux, France
Examinateur

M. ROSSIGNOL, Rodrigue Dr. Université de Bordeaux, France
Examinateur

M. MARSICANO, Giovanni Dr. Université de Bordeaux, France
Invité

 

Directeur de thèse



Giovanni  Marsicano
VD, PhD
NeuroCentre Magendie
U862 INSERM
Université de  Bordeaux 
Group "Endocannabinoids and Neuroadaptation"

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