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Thèse Thomas Prévôt

Pathogénicité du stress chronique chez l'adulte dans un modèle murin : impact à long terme et rôle de la somatostatine

Le 15 décembre 2015

Soutenance sur le campus de Talence, Bâtiment B5 amphi PABA, à 13h30. 
Thèse sous la direction du Pr Jean-Louis GUILLOU à l'INCIA. 


  Le stress a une fonction adaptative mais son influence délétère sur la santé physique, cognitive et mentale lorsqu’il se présente de façon excessive et/ou chronique est aujourd’hui reconnue.
De très nombreux travaux ont démontré que le jeune enfant, l’adolescent et le sujet âgé y sont particulièrement vulnérables.

L’objectif de cette thèse a été de déterminer s’il existe une sensibilité au stress chronique chez l’adulte selon l’âge au moment de l’exposition. Le modèle de stress chronique léger et imprédictible mis au point chez la souris a été utilisé. Les impacts à court et long-terme (sujet âgé), ont été déterminés en analysant les troubles somatiques, hédoniques, anxieux, dépressifs et cognitifs, caractéristiques du syndrome de stress. Contrairement à l’idée selon laquelle l’adulte serait plus résistant et plus résilient aux perturbations induites par le stress, les résultats de cette thèse démontrent qu’une période de stress à l’âge adulte produit des effets délétères drastiques non seulement immédiats mais également à long terme. Toutefois, l’adulte d’âge moyen serait plus résistant et plus résilient relativement aux adultes jeunes ou d’âge avancé qui présentent une symptomatologie plus marquée.

La sévérité des symptômes anxieux initialement générés par le stress est corrélée à la fois avec la persistance des troubles et la modification des marques de répression génique dans l’hippocampe indiquant la présence d’une signature épigénétique de l’épisode de stress à long terme. Des études récentes ont suggéré l’implication de la somatostatine centrale dans les régulations émotionnelles et relient la vulnérabilité au stress chronique des neurones somatostatinergiques avec le développement de troubles anxio-dépressifs. Les résultats de cette thèse ont permis d’identifier l’inhibition à la fois de l’axe HPA et des comportements anxio-dépressifs par les récepteurs sst2 et sst4 de l’hippocampe. Les profils comportementaux induits par l’utilisation d’agonistes sélectifs ou par la délétion de ces deux récepteurs suggèrent l’existence de deux voies de régulation interagissant respectivement avec les systèmes sérotoninergique (voie sst2) et noradrénergique (voie sst4), l’une régulant principalement l’état anxieux, l’autre les désordres dépressifs et cognitifs.

Ainsi, cette thèse étaye l’importance de la pathogénicité du stress chronique chez l’adulte et l’importance des régulations neuroendocriniennes et cognitivo-émotionnelles par les récepteurs sst2 et sst4, une spécificité qui doit être prise en considération dans l’utilisation et le développement des traitements somatostatinergiques ciblant les dérèglements de l’axe HPA et l’atteinte des fonctions centrales qui en résultent.


Abstract
Stress has an adaptive function but it can have also deleterious effects on physical, cognitive and mental health when its intensity and/or chronicity increase. A large body of evidence supports the idea that young children, adolescents and aged people are highly sensitive to stress.

The aim of this study was to determinate if a critical period of sensitivity to stress may be evidenced during adulthood. The Unpredictable Chronic Mild Stress protocol developed in the mouse was used. Short and long-term impacts of stress were quantified by assessing somatic, hedonic, anxious, depressive and cognitive troubles which are characteristic of a stress syndrome. Unlike the view that adults are resistant and resilient to stress, the results presented in this thesis show that a stress period during adulthood induces immediate and long-lasting deleterious effects. However, middle-aged adults were more resistant and more resilient than younger or older subjects which both displayed a more severe symptomatology.

The anxiety level initially induced by chronic stress is correlated with the persistence of troubles and with modifications of gene repression marks in the hippocampus, indicating the presence of an epigenetic signature of the chronic stress episode in the long-term. Recent studies have suggested that central somatostatin is involved in emotional regulations, linking the vulnerability of somatostatinergic neurons to chronic stress with the instatement of anxio- depressive disorders.

We showed herein that hippocampal sst2 and sst4 receptor subtypes mediate the inhibition of HPA axis and improve anxio-depressive behaviors. Behavioral patterns induced by either selective agonists or deletions of these receptors suggest that two regulatory pathways respectively interact with the serotoninergic system (sst2) and the noradrenergic system (sst4). In addition, sst2 receptors mainly regulate anxiety whereas sst4 is mainly involved in the regulation of cognitive and depressive disorders.

As a whole, this thesis corroborates the idea that chronic stress has pathogenic effects even in adulthood and highlights the importance of neuroendocrine and cognitivo-emotional regulations by sst2 and sst4 receptor subtypes, a specificity that has to be considered in the use and the development of somatostatin treatments targeting HPA deregulations and stress-related disorders.

Jury

Jacques EPELBAUM (Pr. UMR INSERM 894, Univ. Paris-Descarte) : Président du jury


Catherine BELZUNG
(Pr., INSERM 930, Institut Univ. de France) : Rapporteur

Jean-Louis MILLOT (Pr. EA 481, Univ. Franche-Comté) : Rapporteur

 
Daniel BERACOCHEA
(DR, UMR CNRS 5287, Univ. Bordeaux) : Examinateur


Jean-Philippe GUILLOUX
(MCU, UMRS INSERM 1178, Univ. Paris-Sud) : Examinateur


Cécile VIOLLET
(DR, UMR INSERM 894, Univ. Paris-Descarte) : Examinateur


Jean-Louis GUILLOU
(Pr. UMR CNRS 5287, Univ. Bordeaux) : Directeur de thèse