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Thèse Magalie Haissaguerre

Etude de l’interaction entre les ROS et la voie mTORC1 dans la regulation de la balance énergétique

Le 15 décembre 2015

Salle de conférence de l' Institut Magendie  le 15 décembre 2015 à 14h / Sous la direction du Pr Antoine Tabarin.  Magalie Haissaguerre est doctorante (MD, PhD) au NeuroCentre Magendie INSERM U862 Equipe Dr Daniela COTA Groupe “Physiopathologie de l’équilibre énergétique et obésité”

Doctorante ayant bénéficié d'une bourse MD/PhD LabEx BRAIN.


 La voie de signalisation mTORC1 hypothalamique (mammalian target of rapamycin complexe 1) intègre les signaux hormonaux et nutritionnels. La disponibilité des nutriments module les espèces réactives derivées de l’oxygène (ROS) qui régulent l’activité des neurones à propiomélanocortine (POMC). 


La modulation de la prise alimentaire induite par les ROS pourrait impliquer mTORC1. Des souris C57Bl6J et wild-type (WT) ou invalidées pour S6K1 (S6K1-KO), principale protéine cible de mTORC1, ou invalidées pour raptor, protéine clé de mTORC1, sélectivement au niveau des neurones anorexigènes POMC (POMC-raptor-KO) ont été traitées par injections intracérébroventriculaires (ICV) d’H2O2 ou d’honokiol (piégeur de ROS), uniques ou combinées avec un inhibiteur de mTOR (rapamycine) ou un activateur de mTOR (leptine).

L’H2O2 ICV induit une augmentation de l’activité hypothalamique mTORC1, de l’activation neuronale du noyau arqué, de l’expression des ROS dans les neurones POMC, associée à une diminution de la prise alimentaire et du poids. Cet effet anorexigène est diminué chez les souris S6K1-KO, chez les C57Bl6J après administration de rapamycine, et chez les POMC-raptor-KO. L’honokiol ICV bloque l’effet anorexigène de la leptine, suggérant que cet effet soit dépendant des ROS. La leptine ICV entraine une augmentation des ROS dans les neurones POMC des souris C57Bl6J et POMC-raptor-WT, mais pas chez les POMC-raptor-KO.

Nos résultats montrent que la régulation de la prise alimentaire induite par les ROS nécessite une voie mTORC1 fonctionnelle et que l’effet anorexigène de la leptine nécessite une augmentation de ROS, mTORC1 dépendante, au niveau des neurones POMC.

Mots clés : Hypothalamus ; Espèces réactives dérivées de l’oxygène ; mTORC1 ; Leptine ; Prise alimentaire

Study of the interaction between Reactive Oxygen Species (ROS) and the mTORC1 pathway in the hypothalamic regulation of energy balance.

The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway is an important hypothalamic integrator of nutrients and hormones. Nutrient availability also affects the reactive oxygen species (ROS) in propiomelanocortin (POMC) neurons and regulates neuronal activity. We hypothesize that modulation of mTORC1 activity mediates ROS effects on food intake.

To this purpose, C57Bl6J mice or WT mice and their KO littermates either deficient for the mTORC1 downstream target S6K1 or for the mTORC1 component raptor specifically in POMC neurons (POMC-raptor-KO) were treated with an intracerebroventricular (ICV) injection of the ROS producer H2O2 or the ROS scavenger honokiol, alone or in combination with the mTOR inhibitor rapamycin or the mTOR activator leptin. ICV H2O2 induced phosphorylation of S6K1 within the hypothalamus, increased expression of c-fos, a marker of neuronal activity, in the arcuate nucleus and increased ROS in POMC neurons. These effects were associated with a significant decrease in food intake. The anorexigenic effect of ICV H2O2 was not seen in S6K1-KO mice, in C57Bl6J mice co-treated with rapamycin (an mTOR inhibitor) and in POMC-raptor-KO mice.

Similarly, ICV honokiol administration combined with a leptin injection blunted the anorexigenic effect of leptin, suggesting that leptin requires ROS formation to reduce FI. ICV administration of leptin increased ROS in POMC neurons in C57Bl6J and POMC-raptor-WT mice, but not in POMC-raptor-KO mice. Our results demonstrate that ROS modulators require a functional mTORC1 pathway to regulate food intake and that leptin needs an mTORC1-dependent increase in ROS levels in POMC neurons to decrease food intake.

Keywords : Hypothalamus ; Reactive Oxygen Species ; Mammalian target of rapamycin complex 1; Leptin ; Food intake

 

Publications

Haissaguerre M., Courel M., Caron P., Denost S., Dubessy C., Gosse P., Apavouppoulle V., Belleannée G., Jullié M-L., Montero-Hadjadje M., Yon L., Corcuff J-B., Fagour C., Mazerolles C., Wagner T., Nunes M-L., Anouar Y. & Tabarin A. Normotensive incidentally discovered pheochromocytomas display specific biochemical, cellular and molecular characteristics. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2013; 98(11) :4346-54.

Haissaguerre M, Tabarin A. Les musts de l’Endocrine « Génétique des tumeurs surrénaliennes ». Annales d’Endocrinologie. 2014

Haissaguerre M, Saucisse N, Cota D. Influence of mTOR in energy and metabolic homeostasis. Molecular and Cellular Endocrinology 2014

Lafond M, Fagour C, Haissaguerre M, Darancette G; Wagner T, Rault A, Tabarin A. Hemodynamic Instability during surgical resection of normotensive incidentally discovered pheochromocytomas. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2014

Bermudez-Silva FJ, Romero-Zerbo SY, Haissaguerre M, Ruz-Maldonado I, Tabarin A, Marsicano G, Cota D. Cannabinoid CB1 receptors and mTORC1 signalling pathway interact to modulate glucose homeostasis. Accepté à Disease Models & Mechanisms 2015

ARTICLES SOUMIS OU EN PREPARATION

Haissaguerre M, Leboulleux S, Bonichon F, Borget I, Chougnet C, Al Ghuzlan A, Hartl D, Mirghani H, Deandreis D, Baudin E, Schlumberger M. Impact of molecular targeted therapies in patients with bone metastases of differentiated thyroid carcinoma. Article en préparation

Haissaguerre M, Ferriere A, Clark S, Guzman-Quevedo P, Tabarin A, Cota D. The potent role of mTORC1 in the modulation of food intake induced by the hypothalamic reactive oxygen species. Article en cours de soumission à Journal of Neuroscience

Velayoudom-Cephise F-L, Haissaguerre M, Tabarin A. Etiopathogeny of primary adrenal hypercortisolism. Article en cours de soumission à Frontiers in Endocrinology

 

Jury

Mme. LAYE Sophie
Université de Bordeaux
Président
Mme. LELOUP Corinne

Université de Dijon
Rapporteur
Mme. BOUSQUET Corinne

Université de Toulouse
Rapporteur
Mme GUIBERT Christelle

Université de Bordeaux
Examinateur
Mme COTA Daniela

Université de Bordeaux
Examinateur
Mr TABARIN Antoine

Université de Bordeaux
Directeur de thèse

Directeur de thèse



Antoine Tabarin
Professeur - PhD

UFR Sciences médicales
CHU de Bordeaux 
Enseignant Chercheur
Neurocentre Magendie
INSERM U862
Physiopathologie de la plasticité neuronale
dans l'équipe: Physiopathologie de l'équilibre énergétique et obésité de Daniela Cota


Publications d'Antoine Tabarin