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Thèse Sabine Fievre

Mécanismes moléculaires de la stabilisation synaptique des récepteurs du glutamate de type kaïnate dans les cellules pyramidales de CA3

Le 19 novembre 2015

Soutenance de thèse de Sabine Fievre doctorante dans le laboratoire de Christophe Mulle : "Physiology of Glutamatergic Synapses" de l'Institut IINS  le jeudi 19 novembre à 14h30 en salle de conférence CGFB / Université de Bordeaux /Site Carreire .
Doctorante ayant bénéficié d'une bourse de soudure LabEx BRAIN.


 Les récepteurs ionotropiques du glutamate peuvent être compartimentés de manière très spécifique au niveau des différentes afférences synaptiques d’un neurone. Dans les neurones pyramidaux de CA3, les récepteurs de type kaïnate (rKA) post-synaptiques sont localisés à la synapse formée entre les fibres moussues et les cellules pyramidales de CA3 (synapse FM-CA3) mais ils sont totalement absents des autres afférences glutamatergiques sur ce même neurone.

Nous avons cherché à comprendre les mécanismes moléculaires, de cette compartimentation subcellulaire. En réalisant une cartographie fonctionnelle des récepteurs du glutamate par décageage focalisé de glutamate dans les cellules pyramidales de CA3, nous avons montré que les rKA présentent une localisation subcellulaire strictement confinée dans les excroissances épineuses, éléments post-synaptiques des synapses FM-CA3, et sont exclus des compartiments somato-dendritiques contrairement aux récepteurs AMPA.

Nous avons identifié une séquence du domaine C-terminal de GluK2a nécessaire pour la stabilisation des rKA. Cette séquence est responsable d’une interaction avec la protéine d’adhérence N-cadhérine. L’altération de la fonction de la N-cadhérine dans les cellules pyramidales de CA3 entraine une déstabilisation des rKA à la synapse FM-CA3. Ces travaux suggèrent que plusieurs mécanismes participent à la compartimentation des rKA à la synapse FM-CA3 impliquant le recrutement et la stabilisation des rKA par les N-cadhérines.

Mots clés : spécification synaptique - ségrégation subcellulaire - récepteur kaïnate - CA3 - N-cadhérine



Molecular mechanisms for synaptic stabilization of kainate receptors in CA3 pyramidal cells

Distinct subtypes of ionotropic glutamate receptors can be segregate to specific synaptic inputs in a given neuron. In CA3 pyramidal cells (PCs), kainate receptors (KARs) are present at mossy fiber (mf) synapses and absent from other glutamatergic inputs. The mechanisms for such a constrained subcellular segregation is not known.

We have investigated the molecular determinants responsible for the subcellular segregation of KARs at mf-CA3 synapses. Using functional mapping of glutamate receptors by focal glutamate uncaging we show that KARs display a strictly confined expression on thorny excrescences, the postsynaptic elements of mf-CA3 synapses, being excluded from extrasynaptic somatodendritic compartments, at variance with AMPA receptors.

We have identified a sequence in the GluK2a C-terminal domain necessary for restricted expression of KARs which is responsible for GluK2a interaction with N-Cadherin. Targeted deletion of N-Cadherin or overexpression of a dominant negative N-Cadherin in CA3 PCs greatly induce a destabilization of KARs at the mf-CA3 synapses. Our findings suggest that multiple mechanisms combine to control the compartimentalization of KARs at mf-CA3 synapses, including a stringent control of the amount of GluK2 subunit in CA3 PCs, a limited number of slots for KARs, and the recruitment/stabilization of KARs by N-Cadherins.

Key words: Synapse specification - subcellular segregation - kainate receptor - CA3 - N-Cadherin


Liste des publications :

Piguel, N. H., Fievre, S., Blanc, J.-M., Carta, M., Moreau, M. M., Moutin, E., et al. (2014). Scribble1/AP2 Complex Coordinates NMDA Receptor Endocytic Recycling. Cell Reports, 1–17. doi:10.1016/j.celrep.2014.09.017

Carta, M., Fievre, S., Gorlewicz, A., & Mulle, C. (2014). Kainate receptors in the hippocampus. The European Journal of Neuroscience, 39(11), 1835–1844. doi:10.1111/ejn.12590

Fievre, S., Carta, M., Labrousse, V., Mulle, C. Molecular determinant for the stricly compartmentalized expression of kainate receptors in CA3 pyramidal cells. Soumis 

Jury

Président 
Olivier Thoumine, IINS
Directeur de thèse
Christophe Mulle, DR, IINS
Rapporteur 
Valérie Crepel
DR, Institut de Neurobiologie de la Méditerranée 

Rapporteur  
Stéphane Martin
DR, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, Nice 

Examinateur
Geoffrey Swanson
DR, Northwestern University Feinberg School of Medecine, Chicago, USA
Conférence Geoffrey Swanson le 20 Nov 11h30 CGFB 

Directeur de thèse



Christophe Mulle
Research Director

CNRS UMR 5297
Interdisciplinary Institute of Neuroscience
University of Bordeaux
christophe.mulle@u-bordeaux.fr

(christophe.mulle @ u-bordeaux.fr)
www.iins.u-bordeaux2.fr/MULLE

 

Publications