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Thèse Pierre Faucher

Implication des récepteurs nicotiniques alpha7 dans les déficits mnésiques induits par les formes oligomériques de peptides amyloïdes-béta (1-42) chez la souris.

Le 11 décembre 2015

Soutenance  qui se déroulera le vendredi 11 décembre 2015 à 14h dans l'amphithéâtre PABA Bâtiment B5 du campus de Talence.
Cette thèse a été réalisée au sein de l'INCIA sous la direction du Dr Daniel BERACOCHEA.

Bien que la maladie d’Alzheimer (MA) soit la cause de démence la plus fréquente, les mécanismes qui sous-tendent les déficits cognitifs chez les patients restent mal connus. Cependant, les peptides amyloïdes (Aβ) semblent être un acteur majeur impliqué dans l’apparition des troubles mnésiques au cours de l’évolution de la maladie, notamment de par leur capacité à induire un hypofonctionnement du système cholinergique associé au déclin mnésique. Sur la base de ces observations, le rôle joué par les récepteurs cholinergiques nicotiniques α7 (α7-nAChRs) a été largement étudié, au vue de leur capacité à interagir avec les Aβ, sans toutefois dégager un consensus quant à l’implication de ces récepteurs dans les déficits mnésiques induits par les Aβ.

Afin d’améliorer notre compréhension quant aux mécanismes sous-tendant les effets délétères induits par les Aβ dans les déficits mnésiques, notre travail visait à identifier le rôle joué par les récepteurs α7-AChRs via une approche comportementale, pharmacologique et moléculaire. Ainsi, nous avons utilisé un  modèle « souris » basé sur des injections de formes oligomériques d’Aβ(1-42) (Aβo(1-42)) dans la région CA1 de l’hippocampe dorsal (dCA1), structure cérébrale impliquée dans les processus mnésiques, atteinte de manière précoce dans la MA et exprimant fortement les récepteurs α7-nAChRs.

La première partie de cette étude a consisté à mettre au point et à valider notre modèle animal d’étude des effets induits par les Aβo(1-42) dans le dCA1 par une approche comportementale et moléculaire. Nous montrons que les injections répétées d’Aβo(1-42) dans le dCA1 induisent une perturbation spécifique de la mémoire de travail alors que la mémoire spatiale est préservée lorsque les performances mnésiques sont évaluées 7 jours après la dernière injection. Nous avons également montré que cette perturbation de la mémoire de travail est associée à une absence d’activation/phosphorylation de ERK1/2 au sein du réseau hippocampo-frontal et septo-hippocampique. Ces données nous ont permis de valider notre modèle expérimental permettant d’étudier spécifiquement l’impact des Aβo(1-42) dans l’hippocampe dorsal.

Dans une seconde partie, nous nous sommes focalisés sur le rôle joué par les récepteurs α7-nAChRs dans les perturbations mnésiques induites par les Aβo(1-42). Nos résultats montrent que (1) les souris KOα7 ne présentent pas de déficits de mémoire de travail consécutivement aux injections intra-dCA1 d’Aβo(1-42), (2) les déficits mnésiques ainsi que la la perturbation de l’activation de ERK1/2 induits par les Aβo(1-42) sont compensés par des traitements pharmacologiques agoniste partiel et antagoniste des récepteurs α7-nAChRs, (3) le traitement par un agoniste complet des récepteurs α7-nAChRs ne permet pas de prévenir les déficits mnésiques. Au regard de ces résultats, le récepteur α7-nAChRs semble être essentiel au développement des déficits mnésiques induits par les Aβo(1-42), et l’utilisation d’antagonistes de ces récepteurs pourraient être une cible potentielle pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

 Abstract

Although Alzheimer’s disease (AD) has been considered as one of the major causes for dementia, the mechanisms by which cognitive decline appear still remain unclear. However, amyloid-β peptides (Aβ) seem to play a central role in the appearance of memory impairments in the time course of the disease, inducing down-regulation of the cholinergic system which is associated with cognitive decline. Based on these observations, the role of α7 nicotinic receptors (α7-nAChRs) which can interact with Aβ was widely studied without consensus about the involvement of these receptors in memory deficits induced by Aβ.

In order to improve our knowledge about the mechanisms involved in Aβ side effects, our work aims at identify the role of α7-nAChRs via behavioral and molecular approaches. Thus, we used a mice model based on injections of oligomeric assemblies of Aβo(1-42) (Aβo(1-42)) in the CA1 field of the dorsal hippocampus (dCA1) which is a brain structure strongly involved in memory processes, precociously affected in the AD and with a high density of α7-nAChRs.

               The first part of this study was to develop and validate this animal model to study the effects induced by Aβo(1-42) in the dCA1 by behavioral and molecular approaches. We show that repeated injections of Aβo(1-42) in the dCA1 induce a specific disruption of working memory 7 days after the last injection whereas spatial memory is spared. We also showed that working memory disturbance is associated with decreased activation / phosphorylation of ERK1 / 2 in the hippocampo-frontal and septo-hippocampal networks. These data allowed us to validate our experimental model to specifically study the impact of Aβo(1-42) into the dorsal hippocampus.

               In the second part, we focused on the role played by the α7- nAChRs receptors in memory disturbances induced by Aβo(1-42). Our results show that (1) KOα7 mice do not exhibit working memory deficits consecutively to intra-dCA1 Aβo(1-42) injections, (2) the memory deficits and decreasing activation of ERK1/2 induced by Aβo(1-42) are offset by pharmacological treatments partial agonist and antagonist of α7-nAChRs receptors, (3) treatment with a full agonist of α7-nAChRs receptors does not prevent memory deficits . Given these results, the α7-nAChRs receptor appears to be essential to the development of memory deficits induced by Aβo(1-42), and the use of antagonists of these receptors might be a potential target for developing new therapeutic strategies for AD.

 

Publication:
Faucher P, Mons M, Micheau J, Louis C and Beracochea D. Oligomeric assemblies of amyloid-beta peptide (1-42) injected in the dorsal hippocampus induce long-lasting working memory deficits and sustained alteration of ERK signaling pathway
(Frontiers in aging Neuroscience, Sous presse).

 

Jury

Pr BRANCHEREAU Pascal (CNRS UMR 5287 - Université de Bordeaux) : Président du jury


Pr GRANON Sylvie (CNRS UMR 9197 - Université d'Orsay) : Rapporteur


Dr MATHIS Chantal (CNRS UMR 7364 - Université de Strasbourg) : Rapporteur


Dr ALESCIO-LAUTIER Béatrice (CNRS UMR 7260 - Université Aix-Marseille) : Examinateur


Dr BERACOCHEA Daniel (CNRS UMR 5287 - Univ Bordeaux)  : Directeur de thèse


Dr LOUIS Caroline (Institut de recherches SERVIER - Croissy sur Seine) : Co-Direction

Directeur de thèse



Daniel Beracochea
Directeur de Recherches CNRS

Team Leader: “Interactions between emotions and memory systems: from normal to pathological aging.”


Publications de Daniel
Beracochea