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Thèse Paul Girardeau

Validation d’une stratégie de prévention de la rechute basée sur l’extinction des effets incitatifs de la cocaïne

Le 9 décembre 2015

Directeur de thèse: Serge Ahmed  de l'IMN / Institut Magendie Mercredi 9 Décembre 2015 / 14h

 L’addiction aux drogues d’abus se caractérise par une prise compulsive de drogue et par des épisodes récurrents de rechute après abstinence. Ces épisodes de rechute, parfois mortels, sont généralement précédés par un désir intense et irrépressible pour la drogue, appelé aussi craving. Bien que le rôle causal du craving dans la rechute reste encore à démontrer, la prévention du craving est devenue récemment un enjeu important des recherches clinique et préclinique. Chez l’homme l’amorçage du craving s’effectue après exposition ou réexposition à la drogue elle-même, à un stress, ou à des stimuli conditionnés à la prise de drogue. 

Chez l’animal, cet amorçage peut être modélisé par la reprise du comportement de recherche de drogue après arrêt du renforcement. Cette reprise peut être amorcée par les mêmes facteurs amorçant le craving chez l’homme, notamment par la réexposition à la drogue elle-même, ce qui suggère qu’elle exprime un état ressemblant au craving. Selon une hypothèse récente, l’amorçage du craving par la drogue serait dû à un conditionnement intéroceptif. Ce conditionnement se formerait au cours de l’acquisition où les animaux apprendraient à associer les stimuli intéroceptifs périphériques de la drogue avec la disponibilité du renforcement. Après arrêt du renforcement, la réexposition à ces stimuli intéroceptifs conditionnés provoquerait la reprise de la recherche de drogue en signalant (faussement) aux animaux le retour du renforcement. Cette hypothèse a permis le développement et la validation récente d’une stratégie anti-craving basée sur l’extinction de ces stimuli conditionnés de la cocaïne. Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but principal d’évaluer l’efficacité potentielle de cette stratégie à prévenir la rechute proprement dite, c’est-à-dire le retour aux niveaux de prise de cocaïne avant l’extinction.

Ce travail a permis de démontrer :
1) qu’il est possible d’éteindre complètement l’amorçage du craving par la cocaïne chez l’animal ;
2) que cette extinction est accompagnée par une perte des réponses neuronales à la cocaïne dans les régions du cerveau causalement impliquées dans l’amorçage du craving (i.e., cortex préfrontal prélimbique et partie « core » du noyau accumbens);
3) mais que malgré nos attentes initiales, l’extinction complète et prolongée de l’amorçage du craving par la cocaïne n’a aucun effet préventif majeur sur la rechute, suggérant une dissociation entre craving et rechute, du moins chez l’animal ; enfin,
4) que cet échec relatif est dû en grande partie à l’existence d’une forme résiduelle de recherche de cocaïne résistante à l’extinction, fréquemment rapportée dans la littérature mais généralement ignorée.
Cibler cette résistance à l’extinction afin de l’éradiquer devrait représenter un enjeu majeur pour la recherche future dans le domaine.

Title: Validation of a relapse prevention strategy based on the extinction of the conditioned incentive effects of cocaine Craving often precedes relapse into cocaine addiction.

This explains why considerable research effort is being expended to try to develop anti-craving strategies for relapse prevention. Recently, we discovered using the classic reinstatement model of cocaine craving that the reinstating or priming effect of cocaine can be extinguished with repeated priming – a phenomenon dubbed extinction of cocaine priming. Such extinction has been interpreted as evidence that the priming effect of cocaine on reinstatement of cocaine seeking depends on an interoceptive drug conditioning mechanism whereby the interoceptive cues of cocaine become reliable conditioned Pavlovian predictors of the availability of cocaine reinforcement.

Regardless of the underlying mechanisms, however, extinction of drug priming has been proposed as a potential cocaine exposure therapy for relapse prevention that may complement other, more traditional exteroceptive cue exposure therapies.

The goal of my PhD thesis was to measure the potential beneficial effect of this novel extinction strategy on subsequent relapse (i.e., return to the pre-extinction pattern of cocaine self-administration once the drug is made again available after extinction). Overall and contrary to our initial hope, extensive and complete extinction of cocaine priming had no major impact on relapse. This lack of effect occurred despite evidence for post-extinction loss of neuronal responsiveness to cocaine priming in brain regions causally involved in cocaine-induced reinstatement (i.e., the anterior cingulate and prelimbic prefrontal cortex, and the core of the nucleus accumbens). An effect of extinction of cocaine priming on relapse was only observed when cocaine was available for self-administration under more demanding conditions. However, this effect was modest and short-lived. Finally, we were able to trace the origin of our failure to prevent relapse to an extinction-resistant form of cocaine seeking that is commonly reported, though often overlooked, in other reinstatement studies. We propose that this behavior should become a novel target for future preclinical research on anti-craving strategies for relapse prevention.

 

Publications
Girardeau P.
, Navailles S., Durand A., Vouillac-Mendoza C., Guillem K. et Ahmed S.H. (2015) Evidence for an extinction-resistant form of cocaine seeking that may cause persistent vulnerability to relapse in rats. En cours de soumission.

 Keramati M., Durand A., Girardeau P., Gutkin B. et Ahmed S.H. (2015) An integrated homeostatic reinforcement learning theory of motivation explains the transition to cocaine addiction. En cours de soumission.

 

Jury

M.Solinas,
Rapporteur,
Laboratoire de Neurosciences Experimentales et Cliniques-INSERM U10984, université de Poitiers
M.Naassila,
Rapporteur, INSERM ERi 24 - GRAP C.U.R.S. (Centre Universitaire de Recherche en Santé) université de Picardie Jules Verne
M.Fatséas,
Examinateur,
pôle addictologie CH Charles Perrens, université de Bordeaux.
K.Guillem,
Membre invité, Institut des maladies neurodégératives, CNRS UMR 5293, université de bordeaux
S.Ahmed,
Directeur de thèse, Institut des maladies neurodégératives, CNRS UMR 5293, université de bordeaux

Directeur de thèse



Serge Ahmed
DR CNRS - PhD
Team leader - Addiction, compulsion et syndrome de dysrégulation dopaminergique
Addiction, Compulsion and Dopamine Dysregulation Syndrome
Institut des Maladies Neurodégénératives
IMN CNRS UMR 5293
Publications