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Thèse Fares Bassil

L'atrophie multisystématisée : Une approche translationnelle / Multiple system atrophy: A translational approach

Le 2 septembre 2015

Soutenance dans l'amphi de l'ISPED (campus Carreire) à 14h
Fares BASSIL a préparé sa thèse dans le laboratoire d'Erwan Bézard  (IMN) sous la direction de Wassilios Meissner
 Ce travail porte sur des approches translationnelles dans les synucléinopathies notamment l’atrophie multisystématisée (AMS). Au-delà de leur rôle dans la régulation du glucose, l’insulin et l’insulin like growth factor-1 (IGF-1) ont des propriétés neurotrophiques. Des études ont montrées que la signalisation de l’insuline/IGF-1 est altérée dans la maladie d'Alzheimer et des données suggèrent l’altération de l’insuline/IGF-1 dans la maladie de Parkinson (MP) et l’AMS.

Nous avons mis en évidence une résistance à l’insuline dans les neurones des patients MP et AMS ainsi que dans les oligodendrocytes chez les patients AMS. Mon travail a également consisté à cibler la troncation de l’α-synuclein (α-syn) comme cible thérapeutique. 
Nous avons démontré dans un modèle murin d’AMS que la diminution de l’α-syn tronquée permettait de réduire l’agrégation d’α-syn et la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Enfin, nous avons étudié l’implication dans l’AMS des métalloprotéinases matricielles (MMP), des enzymes impliquées dans remodelage de la matrice, la démyélinisation, la troncation de l’α-syn et la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Ce travail nous a permis de montrer une augmentation de l’expression et de l’activité de MMPs chez les patients AMS. Nous avons également montré que les cellules gliales sont la source de cette augmentation et que la MMP-2 est retrouvée dans les agrégats des patients AMS. 
Nous montrons ici de caractéristiques distinctes de l’AMS comme des altérations qui se produisent dans les oligodendrocytes. Nous présentons aussi VX-765 comme un candidat prometteur pour ralentir la progression de la pathologie dans un contexte de synucléinopathie. 

Mots clés : Synucléine, résistance à l'insuline, métalloprotéinases matricielles, atrophie multisystématisée, Parkinson, insuline, insulin like growth factor-1, glucagon like peptide-1, inclusions cytoplasmiques gliales, cerveau humain, rongeur, approche translationelle, troncation c-terminal.

Publications

Bassil, F., Fernagut, P.O., Bezard, E., Hoang Q., Ringe D., Petkso, G.A. and Meissner, W.G. Targeting C-terminal truncation mitigates synucleinopathy and neurodegeneration in a transgenic mouse model of multiple system atrophy (Submitted)

Bassil, F., Canron M.H., Fernagut, P.O., Bezard, E., and Meissner, W.G. Insulin/IGF-1 axis in synucleinopathies (Submitted)

Bassil, F., Monvoisin A., Canron M.H., Vital A.,Meissner, W.G., Tison F., and Fernagut, P.O. Region-specific alterations of matrix metalloproteinase activity in multiple system atrophy. (In press – Movement Disorders)

1) Insulin, IGF-1 and GLP-1 signaling in neurodegenerative disorders: targets for disease modification? Bassil F, Fernagut PO, Bezard E, Meissner WG. Prog Neurobiol. 2014 Jul;118:1-18. doi: 10.1016/j.pneurobio.2014.02.005. Epub 2014 Feb 28. Review.

2) Age-related motor dysfunction and neuropathology in a transgenic mouse model of multiple system atrophy. Fernagut PO, Meissner WG, Biran M, Fantin M, Bassil F, Franconi JM, Tison F. Synapse. 2014 Mar;68(3):98-106. doi: 10.1002/syn.21719. Epub 2013 Nov 15.

3) Tau the iron man. Bassil F. Mov Disord. 2013 Apr;28(4):439. doi: 10.1002/mds.25411. No abstract available.

 



 Multiple system atrophy: A translational approach

This work focused on translational approaches in synucleinopathies and more specifically in multiple system atrophy (MSA). Beyond their role in glucose homeostasis, insulin/IGF-1 are neurotrophic factors in the brain.
Studies have shown altered insulin/IGF-1 signalling in Alzheimer’s disease and data suggest impaired insulin signaling/IGF-1 in Parkinson's disease (PD) and MSA. The aim of my work was to characterize insulin/IGF-1 signalling in MSA and PD brain tissue. Both groups showed neuronal insulin resistance. Oligodendrocytes in MSA patients were also insulin resistant. In line with the translational approach, we also targeted α-synuclein (α-syn) truncation pharmacologically in MSA transgenic mice, which led to reduced α-syn aggregation and the protection of dopaminergic neurons.

We also assessed the activity and distribution of matrix metalloproteinases (MMPs) in the brain of MSA patients compared to healthy controls. MMPs are involved in the remodelling of the extracellular matrix, demyelination, α-syn truncation and blood brain barrier permeability. We showed altered expression and activity of MMPs in two distinct structures in MSA brains.

We were also able to show that glial cells were the source of increased MMPs and show a unique expression of MMPs in α-syn aggregates of MSA patients compared to PD, evidence that might hint at a mechanism that is differently altered between PD and MSA. We here show distinct pathological features of MSA such as key alterations occurring in oligodendrocytes, further supporting MSA as a primary oligodendrogliopathy. We also present VX-765 as a candidate drug for disease modification in synucleinopathies.

Keywords: Synuclein, insulin resistance, matrix metalloproteinase, multiple system atrophy, Parkinson’s disease, insulin, insulin like growth factor-1, glucagon like peptide-1, glial cytoplasmic inclusions, postmortem human brain study, rodent, translational approach, c-terminal truncation.

Institut des Maladies Neurodegeneratives, CNRS UMR 5293 146 Rue Léo Saignat Batiment 3B, 1ere etage 33076 Bordeaux Cedex

 

Jury

M. DUYCKAERTS, Charles
Professeur
Université Pierre et Marie Curie
Président
M. HUNOT, Stéphane
Chargé de recherche
Université Pierre et Marie Curie
Rapporteur
M. DERKINDEN, Pascal
Professeur
Université de Nantes
Rapporteur
M. FERNAGUT, Pierre-Olivier
Chargé de recherche
Université de Bordeaux
Invité
M. MEISSNER 
Wassilios 
PU-PH MD PhD
Directeur de thèse

Directeur de thèse



Wassilios Messner
PU-PH MD-PhD

Chercheur-Enseignant
Praticien hospitalier- Service de Neurologie, Pôle Neurosciences cliniques - CHU Pellegrin Bordeaux


Publications W.Meissner