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Thèse Elisabetta Aloisi

Involvement of mGluR5/Homer crosstalk disruption in the pathophysiology of Fragile X Syndrome

Le 3 février 2015

Supervisor: Andreas Frick – University of Bordeaux, INSERM U862 Thesis Director: Pier Vincenzo Piazza – University of Bordeaux, INSERM U862 Co-Thesis Director: Maria Vincenza Catania – ISN-CNR, Catania

Soutenance /  PhD Defense / Université de Catane  3rd of February at University of Catania (School of Medicine) room  "Aula magna"- School of Medicine  9:00.


 Rencontre avec Elisabetta Aloisi, lauréate du Prix Jeune Chercheur Jérôme Lejeune 2013. La Fondation récompense les travaux très prometteurs d'Elisabetta sur les neurones et les dysfonctionnements dans le syndrôme de l'X Fragile. 

 

  • Vous avez fait votre thèse sur le syndrome de l’X fragile : Quels étaient vos hypothèses de départ? Comment se compose les synapses ? Quels sont les structures liées à la transmission des informations? En quoi les récepteurs métabotropiques au glutamate étaient intéressant à étudier?

Elisabetta Aloisi : Le syndrome de l’X Fragile conduit à un conditionnement génétique qui cause des troubles cognitifs et de développements. Certaines preuves dans l’étude de modèles animaux atteints de syndrome de l’X Fragile montrent une altérité de l’activité et des connections entre neurones (l’essentiel des cellules du cerveau est composé de neurones) et les synapses (lieu où les signaux nerveux passent d’un neurone à un autre). Les synapses sont des petites structures contenant environ 2000 protéines qui ont besoin d’être réglées d’une manière très contrôlé. La moindre dysfonction de dans ce lieu des cellules peut conduire à des maladies cérébrales. L’autisme et le retard mental sont quelques exemples : ils ont pour origine le mauvais fonctionnement des synapses.

Les changements dans les interactions du récepteur à glutamate métabotropique sub-type 5 (mGlu5) avec une structure de protéine à l’intérieur de la synpase semble être un mécanisme essentiellement pathogène au cœur du syndrome de l’X Fragile. Les récepteurs de mGlu5 sont un groupe de récepteurs de glutamate (le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le cerveau) qui régule les communications les neurones au niveau de la synapse. Malgré le rôle prééminent des récepteurs de mGlu5 dans la régulation des activités cognitives du cerveau, celui-ci est très peu connue concernant la répartition et le dynamisme de ces récepteurs sur les synapses. Nous avons donc mis l’accent sur l’étude des changements de liens des récepteurs de mGlu5 avec la structure des protéines au sein de la synapse et comment cela peut-il affecter le dynamisme et la répartition de ces récepteurs. Nous avons pu démontrer que l’altération de ces liens conduisent à des dysfonctionnements des récepteurs de mGlu5 sur la synapse et qui est l’origine de nombreux symptômes pathologique du syndrome de l’X Fragile.

  • Qu’est ce que les résultats de vos travaux vous ont-ils permis de voir? En quoi cela est-il une découverte et quels en sont les implications?

Elisabetta Aloisi : Notre travail à consister à clarifier les éléments les nouveaux mécanismes interne à la cellule impliqué dans le syndrome de l’X Fragile. Pour la première fois nous avons trouvé une altération du dynamisme des récepteurs mGlu5 dans les animaux ayant le syndrome de l’X Fragile, suggérant une nouvelle transformation de la fonction réceptive. De plus nous avons montré que cette instabilité a pour cause une association défectueuse avec la structure des protéines au sein des synapses.

Cette étude suggère des nouvelles directions pour comprendre le rôle du récepteur du mGlu5 dans la régulation des fonctions syntactiques et dans quelle mesure ces changements d’activités contribuent aux désordres cognitifs et l’autisme, comme le syndrome de l’X Fragile.

  • Quelles conséquences ou recherches thérapeutiques cela ouvre-t-il dans les années à venir?

Elisabetta Aloisi : Nos travaux montrent de nouvelles preuves des modifications dans l’interaction des récepteurs de mGlu5 avec les structures protéines présentes dans les neurones des animaux atteints du syndrome de l’X Fragile.

Ces travaux peuvent nous mener au développement d’une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de ces troubles. La modulation des liens entre les récepteurs mglu5 et les structures protéinases peuvent représenter une nouvelle approche thérapeutique pour le syndrome de l’X Fragile et les maladies cognitives qui lui sont liées. L’autre possibilité serait de modifier l’instabilité du récepteur au niveau de la synapse afin de restaurer sa fonction réceptive.

Elisabetta Aloisi (elisabetta.aloisi @ inserm.fr)
Dernière mise à jour le 01.04.2016

Jury

Umberto Spampinato
University of Bordeaux,
INSERM U862
Vincenzo Perciavalle
University of Catania
Renato Corradetti

University of Florence
Pierangelo Geppetti

University of Florence
Andreas Frick 
University of Bordeaux 

Directeur de thèse



Pier Vicenzo Piazza co-directeur de thèse
Lab Director - Magendie Neurocenter - Pathophysiology of neural plasticity
Team leader - Pathophysiology of addiction

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