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Thèse Matthieu Bastide

Approche expérimentale de la physiopathologie des dyskinésies L-Dopa induites dans la maladie de Parkinson : Comparaison de la cible classique, le striatum avec l’ensemble du cerveau. Multifunctional approach of L-Dopa induced dyskinesia pathophysiology in Parkinson’s disease: From the striatum to the whole brain.

Le 18 septembre 2014

Soutenance  le Jeudi 18 septembre 2014  à 13h30 ,  salle de conférence de l'Institut Magendie
Matthieu Bastide  a préparé sa thèse à l'IMN



Résumé:
Le traitement de référence de la maladie de Parkinson (MP) reste l’utilisation du précurseur direct de la dopamine: la L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Le traitement chronique des patients parkinsoniens à la L-Dopa induit, en revanche, systématiquement des mouvements involontaires anormaux que l’on qualifie de dyskinésies induites par la L-Dopa (DIL). L’étude de l’expression des dyskinésies a premièrement poussé à étudier les dysfonctions neuronales engendrées dans les régions motrices des ganglions de la base et a permis de révéler une surexpression significative de gènes de réponses précoces (GRP) tels que: ∆FosB, ARC, ZIF268 et FRA2 dans le striatum de rats dyskinétiques traités chroniquement à la L–Dopa. En revanche, plusieurs autres régions dopaminoceptives, probablement affectées par la dopamine exogène nouvellement synthétisée, ont été négligées alors qu’elles pourraient jouer un rôle clé dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, nous avons quantifié l’expression de ΔFosB, ARC, FRA2 et Zif268 dans l’ensemble du cerveau de rats dyskinétiques que nous avons comparé à des rats non-dyskinétiques. Cette approche nous a permis d’identifier 9 structures, localisées en dehors des ganglions de la base, présentant une surexpression d’au moins 3 des GRPs cités ci-dessus. Parmi ces structures, le domaine dorsolatéral du « bed nucleus of the stria terminalis » (dlBST) et l’habenula latérale (LHb) montrent une corrélation significative entre l’expression de ∆FosB et la sévérité des dyskinésies. Nous avons donc fait l’hypothèse selon laquelle ces 2 structures pouvaient être impliquées dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, pour évaluer le rôle potentiel du dlBST et de la LHb dans les dyskinésies, nous avons inhibé l’activité électrique des neurones exprimant FosB/∆FosB en utilisant la méthode d’inactivation sélective du Daun02/ß-galactosidase que nous avons précédemment validé dans une structure bien connue pour être impliquée dans les dyskinésies: le striatum. Nous avons démontré que l’inhibition de ces neurones, à la fois dans le dlBST et la LHb, diminuait la sévérité des dyskinésies sans affecter l’effet bénéfique de la L-Dopa chez les rats dyskinétiques. Nous avons ensuite pu confirmer l’implication du dlBST grâce au modèle de référence des dyskinésies : le macaque dyskinétique lésé au MPTP. L’ensemble de ces résultats nous on ainsi permis de montrer, pour la première fois, l’implication fonctionnelle de 2 structures externes au ganglion de la base dans l’expression des dyskinésies, offrant de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Mots clés: Maladie de Parkinson; Dyskinésies induites par la L-Dopa; gènes de réponse précoce; stéréologie; 2-deoxyglucose; électrophysiologie; daun02; rats; macaques.

Abstract
The gold standard treatment for Parkinson’s disease (PD) remains the dopamine precursor L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Long-term L-Dopa treatment systematically leads to abnormal involuntary movements (AIMs) called L-DOPA-induced dyskinesia (LID). These manifestations first led to investigate the neuronal dysfunctions in the motor regions of the basal ganglia and unravelled an overexpression of ΔFosB, ARC, Zif268 and FRA2 immediate-early genes (IEG) in the dopamine-depleted striatum of dyskinetic rats. However, other several dopaminoceptive structures, likely affected by the exogenously produced dopamine, have been neglected although they might play a key role in mediating LID. Hence, we assessed the expression of ΔFosB, ARC, FRA2 and Zif268 IEGs in the whole brain of dyskinetic rats compared to non-dyskinetic ones. Such approach shed light notably upon 9 structures located outside of the basal ganglia displaying an IEG overexpression. Among them, the dorsolateral bed nucleus of the stria terminalis (dlBST) and the lateral habenula (LHb) displayed a significant correlation between ∆FosB expression and LID severity. We therefore postulated that these structures might play a role in LID manifestation. Therefore, to assess dlBST and LHb casual roles upon LID severity, we inhibited the electrical activity of FosB/ΔFosB-expressing neurons using the selective Daun02/β-galactosidase inactivation method that we previously validated in a well known structure involve in LID: the striatum. Interestingly, the inhibition of ∆FosB-expressing dlBST and LHb neurons alleviated LID severity and increased the beneficial effect of L-Dopa in dyskinetic rats. Remarkably, BST involvement in LID was confirmed in the gold standard model of LID, the dyskinetic MPTP-lesioned macaque. Altogether, our results highlight for the first time the functional involvement of 2 structures outside of the basal ganglia in LID, offering new targets to innovative treatments of LID.

Keywords: Parkinson’s disease; L-Dopa induced dyskinesia; immediate early genes; stereology; 2-deoxyglucose; electrophysiology; daun02; rats; macaques

 Publications:

PSD-95 expression controls L-Dopa dyskinesia. Matthieu Bastide and Erwan Bezard. February 2013. Médecine et Sciences. Vol. 29(2), pp. 139-141

Immediate-early genes expression in structures outside the basal ganglia is associated to L-dopa induced dyskinesia.
M. F. Bastide, S. Dovero, G. Charron, G. Porras, C. E. Gross, P. O. Fernagut and E. Bezard
February 2014. Neurobiology of Disease. Vol. 62, pp. 179-192

Basal ganglia circuitry models of L-DOPA-induced dyskinesia.
W. K. D. Ko, M. F. Bastide and E. Bezard
Book chapter of Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease.

Selective inactivation of striatal FosB-expressing neurons alleviates L-Dopa-induced dyskinesia.
M. Engeln*, M. F. Bastide*, E. Toulmé, B. Dehay, Q. Li, C. E Gross, E. Boué-Grabot, A. Pisani, E. Bezard, P. O. Fernagut
* M.Engeln and M. F. Bastide should be considered as co-first authors.
July 2014. Biological Psychiatry.

Inhibiting Lateral Habenula improves L-Dopa induced dyskinesia.
M.F. Bastide, B. de la Crompe, E. Doudnikoff, P. O. Fernagut, C.E. Gross, N. Mallet, T. Boraud, E. Bezard
In revision

NELF-mediating RNA Polymerase II stalling controls L-Dopa induced dyskinesia.
M.F. Bastide, N. Dutheil, C.E. Gross, Erwan Bezard.
Submitted

Invovlement of the Bed nucleus of the stria terminalis in L-Dopa induced dyskinesia.
M.F. Bastide, C. Glangetas, C. Di Prospero, E. Hawken, M. Bourdenx, E. Doudnikoff, P. O. Fernagut, C.E. Gross, F. Georges, E.C. Dumont, E. Bezard.
In preparation.

Pathophysiology of L-Dopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease
M.F. Bastide, W. Meissner, M. Bourdenx, T. Thiollier, M. Engeln, S. Navailles, P. De Deurwaerdère, J. A. Stoessl, N. Simola, M. Morelli, B. Picconi, L. Groc, M.C. Rodriguez, C. E. Gross, E. V. Gurevich, M. Quik, M. Morari, S. Fasano, R. Brambilla, M. Mellone, F. Gardoni, E. Tronci, M. Carta, M. Feyder, G. Fisone, D. Guehl, P. O. Fernagut, A. Cenci and E. Bezard
In preparation.

Progressive nigrostriatal neurodegeneration associated with α-synuclein spreading and pathology induced by AAV-mediated overexpression of mutant synuclein in mice, rats and marmosets. E. Bezard, S. Bido, M. F. Bastide, C. Piron, M. Engeln, M. Bourdenx, F. Georges, D. Scheller, A. Michel, T. Boraud, P.O. Fernagut, S. Dovero and B. Dehay
In preparation.

 

Jury

Jean-Antoine Girault 
Président

Jocelyne Caboche
Rapporteur

Emmanuel Valjent
Rapporteur

Erwan Bézard
Membre invité

Christian E. Gross
Directeur de thèse

Directeur de thèse



Christian Gross
MD-PhD 
UMR 5293 CNRS

Université de Bordeaux 
Maître de conférence
Institut des Maladies Neurodégénératives