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Thèse Emilie Faggiani

: Les systèmes monoaminergiques : Implication dans la physiopathologie et la thérapie de la maladie de Parkinson

Le 3 décembre 2014

Soutenance , salle de conférence Institut François Magendie, Site Carreire Ubx 13h30
Emilie Faggiani est doctorante à l'IMN dans l'équipe et sous la direction d' Abdelhamid Benazzouz



 La maladie de Parkinson est caractérisée par la manifestation de symptômes moteurs principalement dus à la dégénérescence du système dopaminergique. Malgré l'accent mis sur les déficits moteurs, la maladie de Parkinson est également caractérisée par des symptômes non moteurs, incluant l'anxiété et la dépression, qui sont sous-étudiés et de ce fait pas bien traités.
Alors que certaines études cliniques ont suggéré que l'anxiété et la dépression pourraient être associées à la dégénérescence des neurones dopaminergiques, d'autres ont suggéré l'implication de la dégénérescence des neurones noradrénergiques et sérotoninergiques dans les troubles observés mais également dans les effets induits par la Lévodopa et la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique. Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle respectif de la dopamine, de la noradrénaline et de la sérotonine dans la manifestation des déficits parkinsoniens moteurs et non moteurs chez le rat. L’ensemble de nos résultats démontre que malgré l’importance du système dopaminergique, la perturbation des trois systèmes monoaminergiques joue un rôle important à la fois dans la manifestation des troubles moteurs et non moteurs.

Nous avons également étudier l’impact des monoamines sur l’efficacité des traitements antiparkinsoniens, à savoir, la Lévodopa et la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique, sur les troubles observés. Nos résultats montrent que la déplétion combinée des systèmes monoaminergiques peut altérer l’efficacité de la Lévodopa ainsi que de la stimulation cérébrale profonde sur certains troubles.

Ces résultats peuvent expliquer le manque d’efficacité des traitements antiparkinsoniens chez certains patients et la difficulté à traiter tous les symptômes. Pour finir, nous avons voulu mettre en évidence le lien entre le noyau sous-thalamique, structure excitatrice des ganglions de la base et les troubles moteurs, ainsi que l’amygdale basolatérale et l’habénula latérale, structures impliquées dans les comportements émotionnels, et les troubles non moteurs. Nous avons mis en évidence le parallèle existant entre les modifications du mode de décharge des neurones du NST et les troubles moteurs, les changements de l’amygdale basolatérale et les troubles anxieux ainsi que ceux de l’habénula latérale et les troubles dépressifs.

Les résultats de ces travaux de thèse ont donc permis d’apporter de nouvelles évidences sur l’implication des trois systèmes monoaminergiques dans la physiopathologie et la thérapie de la maladie de Parkinson.

Mots clés : Maladie de Parkinson, dopamine, noradrénaline, sérotonine, moteur, non moteur, stimulation cérébrale profonde, Lévodopa, noyau sous-thalamique, amygdale basolatérale, habénula latérale.


Abstract: Parkinson’s disease is characterized by the manifestation of motor symptoms mostly associated with the degeneration of dopaminergic neurons. While Parkinson’s disease is often focused on motor deficits, the disease is also characterized by non-motor deficits, including anxiety and depression, which are under studied and consequently are not well treated.

Whereas some clinical studies suggested that anxiety and depression could be linked to the degeneration of dopaminergic neurons, others suggested the involvement of norepinephrine and serotonin in the observed symptoms and also in the efficacy of Levodopa and deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. In a first time, we investigated the respective role of the neuronal degeneration of dopamine, noradrenaline and serotonin in the manifestation of motor and non-motor parkinsonian-like disorders in the rat.

Our results demonstrate that despite the importance of the dopaminergic system, the disturbances in the three-monoaminergic systems play a key role in the manifestation of motor and non-motor deficits. In a second time, we studied the impact of monoamine depletions on the efficacy of antiparkinsonian treatments, the Levodopa and deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. Our results showed that the combined depletions could deteriorate the efficacy of the Levodopa and of the deep brain stimulation on some deficits. Together, these results can explain the lack of efficacy of the antiparkinsonian treatments in some patients and the difficulty to treat all the symptoms.
Finally, we investigated the link between the subthalamic nucleus, which is an excitatory structure of the basal ganglia, and the motor deficits, as well as the involvement of the basolateral amygdala and the lateral habenula in emotional control of the behavior, and non-motor deficits. We showed the parallel between changes in the neuronal activity of the subthalamic nucleus and the motor deficits, of the basolateral amygdala and anxiety and of the lateral habenula and depression.

Results from this thesis provide new evidences on the involvement of the three-monoaminergic systems in the pathophysiology and the therapy of Parkinson’s disease.

Key words: Parkinson’s disease, dopamine, norepinephrine, serotonin, motor, non-motor, deep brain stimulation, Levodopa, subthalamic nucleus, basolateral amygdala, lateral habenula.

Jury

Mr B. BIOULAC
PU-PH Univ Bx
Président
Mme L. KERKERIAN-LEGOFF
DR CNRS, Marseille
Rapporteur
Mr M. SAVASTA
DR INSERM, Marseille
Rapporteur
Mr D. GUEHL
PU-PH Univ Bx
Examinateur
Mr A. BENAZZOUZ
DR INSERM, Bordeaux
Directeur de thèse

 

Directeur de thèse



Abdelhamid Benazzouz, PhD
INSERM Reseach Director
Team Leader: "Monoamines, DBS & Parkinson"
Neurodegenerative Diseases Institute
CNRS UMR 5293
Université de Bordeaux 


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