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Thèse Charline Kambrun

Contrôle des réseaux spinaux de la lamina II de la moelle épinière par les fibres C-LTMRs: approches optogénétique et pharmacologique.

Le 11 décembre 2017

Thèse sous la direction de Yves Le Feuvre. Soutenance 11 Décembre à 14h dans l'auditorium du Centre Broca-Nouvelle Aquitaine, Campus Carreire.  - IINS - UMR 5297 - Team: Central mechanisms of pain sensitization, Team leader: Marc Landry


 Résumé : La perception de la douleur résulte de l'intégration dans la moelle épinière des informations sensorielles et nociceptives transmises par les afférences primaires.
Parmi celles-ci, les Mechanorécepteurs C à bas seuil (C-LTMR), exprimant la chimiokine TAFA4, ont été identifiés comme des modulateurs de la douleur. Cependant, les mécanismes sous-jacents au contrôle de l'intégration sensori-nociceptive par TAFA4 restent mal compris. Grâce aux enregistrements obtenus in vitro par patch clamp chez des souris naïves, nous montrons que l'application exogène de TAFA4 induit une diminution de la fréquence des courants post-synaptiques excitateurs spontanés (CPSE). A l’inverse nous observons une augmentation de la fréquence des événements synaptiques inhibiteurs spontanés (CPSI). Cette modulation de l'activité synaptique est préservée avec TTX, indiquant que TAFA4 modifie la transmission synaptique par des mécanismes présynaptiques. En stimulant les fibres nociceptives à haut seuil d’activation, nous démontrons que TAFA4 induit une augmentation du ratio des réponses synaptiques des interneurones évoquées par des stimulations d’impulsions pairées. Par conséquent, TAFA4 renforce l'inhibition présynaptique des fibres nociceptives.

Nous démontrons également que les effets de TAFA4 sur la transmission excitatrice spontanée et évoquée sont bloqués par des antagonistes des récepteurs GABA, indiquant que les C-LTMRs interagissent principalement avec les neurones GABAergiques. De plus, des expériences de microscopie électronique ont révélé la présence de contacts synaptiques directs entre les C-LTMRs et les terminaisons GABAergiques dans la lamina IIi. Pour aller plus loin dans la caractérisation des effets de TAFA4 sur la transmission de la douleur, nous avons induit une inflammation de la patte arrière des souris (modèle CFA). Chez ces souris, l'effet de TAFA4 sur la fréquence EPSC et IPSC est conservé. Nous constatons que chez les souris CFA, TAFA4 diminue la décharge neuronale enregistrée in vivo suite à une stimulation mécanique nociceptive de la patte inflammée. Cet effet est bloqué par une injection d'antagonistes des récepteurs GABA. En effectuant le test Von Frey sur des souris inflammées, nous montrons que l’action anti-allodynique induite par l'injection intrathécale de TAFA4 est bloquée par les antagonistes des récepteurs GABA.

Nous avançons l’hypothèse que les C-LTMRs contactent directement les interneurones GABAergiques de la corne dorsale et que, via la libération de TAFA4, renforcent l'activité synaptique inhibitrice participant à l’effet anti-nociceptif de TAFA4. En outre, TAFA4 favorise la rétraction microgliale chez les animaux inflammés, ainsi qu'une augmentation du nombre de synapses inhibitrices sur les somas des neurones de la lamina IIi.

En conclusion, ces résultats identifient les interneurones GABAergiques comme premier relais d'intégration pour les C-LTMRs et mettent en évidence une nouvelle interaction entre les neurones sensoriels, les cellules microgliales et les interneurones de la moelle épinière, permettant une modulation fine de l'activité inhibitrice et de la transmission nociceptive en situation pathologique.

Mots clés : Douleur, Moelle épinière, C-LTMR, TAFA4, réseaux neuronaux

Publications:
GINIP, a Gαi-interacting protein, functions as a key modulator of peripheral GABAB receptor-mediated analgesia. Gaillard S, Lo Re L, Mantilleri A, Hepp R, Urien L, Malapert P, Alonso S, Deage M, Kambrun C, Landry M, Low SA, Alloui A, Lambolez B, Scherrer G, Le Feuvre Y, Bourinet E, Moqrich A. Neuron. 2014 84(1):123-36


The C-LTMR derived chemokine TAFA4 reverses mechanical hypersensitivity, through activation of GABAergic transmission and microglial process retraction. Charline Kambrun, Olivier Roca-Lapirot, Chiara Salio, Marc Landry, Aziz Moqrich, Yves Le Feuvre. Soumis à Cell reports

Charline Kambrun /IINS/ Université de Bordeaux / Neurocampus / Team: Central mechanisms of pain sensitization (charline.kambrun @ u-bordeaux.fr)
Dernière mise à jour le 21.11.2017

Jury

Yves LE FEUVRE
CNRS Directeur de thèse
Yves DE KONINCK

CERVO- Université de Laval
Rapporteur
Pierrick POISBEAU

CNRS- Université de Strasbourg
Rapporteur
Eric BOUE-GRABOT
IMN CNRS-

Université de Bordeaux Examinateur
Perrine INQUIMBERT
CNRS-
Université de Strasbourg Examinateur
Aziz MOQRICH

Examinateur