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HDR - Nathalie Sans"Complexes de polarité et récepteurs du glutamate: implication dans les désordres neurologiques et les maladies psychiatriques"

Abstract :

Parcours scientifique

Tout au long de ma carrière scientifique je me suis intéressée à l'une des synapses les plus importantes et les plus étudiées, la synapse excitatrice glutamatergique, dont les dysfonctionnements sont de plus en plus impliqués dans des pathologies du cerveau.

Après un cursus universitaire en Biochimie, j'ai choisi le Diplôme d'Etudes Approfondies de « Neurobiologie Sensorielle & Neurochimie des processus de communication et d'intégration » à l'Université des Sciences de Montpellier. J'ai donc commencé l'étude de la plasticité neuronale par l'étude d'un système étonnamment plastique : le système vestibulaire. Durant mon doctorat, dans le laboratoire du Pr Alain Sans, j'ai étudié le développement des neurones vestibulaires centraux et la plasticité du réseau vestibulaire après une lésion labyrinthique ou une neurectomie vestibulaire unilatérale. Nous savons que les mammifères, y compris l'homme, compensent étonnamment bien des pertes unilatérales du système de l'équilibre, et ceci après une phase critique comprenant des symptômes aigus. Notre avons émis l'hypothèse que cette compensation provenait d'une réorganisation des afférences sur les principaux neurones des noyaux vestibulaires centraux, et en particulier d'une régulation de certaines protéines importantes : d'une part les protéines liant le calcium (Sans et al., 1995), et d'autre part les récepteurs du glutamate (Sans et al., 1997 ; 2000). J'ai ainsi défini les divers sous-types de récepteurs glutamatergiques impliqués dans la transmission des messages labyrinthiques au cours des différentes étapes du développement postnatal, mais aussi déterminé leurs rôles dans les mécanismes de plasticité après hémilabyrinthectomie chez l'adulte.

Convaincue que les récepteurs du glutamate et leur trafic était la clé de la compréhension des mécanismes de plasticité, j'ai rejoint en Mai 1997 le laboratoire du Dr. Wenthold au NIDCD/NIH à Bethesda (USA) pour y effectuer un stage postdoctoral. J'ai alors opéré une reconversion, presque totale, vers l'étude des mécanismes régulant le ciblage et l'ancrage des récepteurs glutamatergiques AMPA (Sans et al., 2001 ; 2003) et NMDA (Sans et al., 2000), et ceci avec des approches moléculaires et cellulaires. Nos résultats ont conduit à l'identification de deux nouveaux complexes contrôlant le trafic des GluRs à la membrane, à savoir le complexe SAP102/Sec8/exocyste et le complexe mPins/Gai (Sans et al., 2003b ; 2005). Toutes ces années, au-delà des approches et des systèmes, mes recherches ont été axées sur l'organisation et le rôle des molécules à domaine PDZ au niveau des synapses excitatrices adultes, mais également au cours du développement (Sans et al., 2000 ; Petralia et al., 2005).

En Septembre 2005, je me suis installée au sein de l'Institut François Magendie grâce au programme AVENIR de l'INSERM, le soutien de la Région Aquitaine, de l'AFM et de la Fondation pour la Recherche Médicale pour développer un projet de recherche axé sur la compréhension moléculaire du trafic des complexes comprenant des protéines à domaines PDZ. Mon retour a coïncidé avec la création du Neurocentre Magendie dirigé par le Dr. P.V Piazza, à laquelle j'ai participé. Depuis mon recrutement à l'INSERM en 2006, mon travail a permis de mettre en évidence le rôle crucial de la protéine Scribble 1 dans le développement et la maturation des neurones de l'hippocampe (Moreau et al., 2010), le trafic des récepteurs NMDA (Piguel et al., en révision), la mémoire et le comportement social (Moreau et al., en préparation). Nous avons également montré que des mutations sur SHANK3, une protéine d'échafaudage impliquée dans les atteintes neurologiques de type délétions 22q13 (Durand et al., 2007) perturbent la formation des épines dendritiques notamment en perturbant le trafic intracellulaire des complexes ainsi que leur stabilité et accrochage aux filaments d'actine (Durand et al., 2012). Mon intégration à l'Institut François Magendie et au Neurocentre a fait évoluer mon activité de recherche vers l'analyse plus intégrée du rôle des protéines à domaines PDZ. J'ai ainsi commencé à utiliser des souris transgéniques et à étudier l'impact de la mutation de certaines protéines synaptiques sur l'apprentissage, la mémoire et le comportement social. Mon expertise moléculaire et biochimique m'a permis d'avoir une vision et une analyse originale, qui couplée à l'expertise du comportement animal que l'on peut trouver sur Bordeaux, m'a permis de formuler de nouvelles hypothèses de travail.

En 2011, mon équipe et celle de M. Montcouquiol ont fusionné afin de former une nouvelle équipe « Polarité Planaire et Plasticité ». Cette évolution « naturelle » s'appuyait sur l'intérêt commun que nous portions à certaines protéines de la polarité planaire cellulaire, telle Scribble1. Nous pensons que la voie de régulation de la polarité planaire, qui est encore mal connue chez les mammifères est en fait une voie de régulation majeure impliquée lors de la mise en place et le maintien des fonctions du SNC. De plus cette voie est également à l'origine de nombreuses pathologies humaines d'origine génétique. L'impact de cette voie est d'autant plus fondamental dans l'équipe au vu des pathologies qui nous intéressent qui sont les troubles de la communication liée à des anomalies du développement (autisme, troubles de l'apprentissage, surdité, syndrome du X fragile, retard mental, dysfonctionnement social, ou encore un certains nombre de ciliopathies). Nous avons donc travaillé sur une nouvelle stratégie avec pour but de comprendre l'implication de la voie de la polarité planaire dans la physiologie et la pathophysiologie du système nerveux. Notre équipe est unique en France et en Europe de part sa thématique scientifique émergente, mais également par ses outils génétiques et son expertise. Ainsi, nous nous efforçons de comprendre : 1/ les bases moléculaires de la PCP, 2 /l'impact morphologique, physiologique et comportemental de cette voie sur le développement du SNC. Nous espérons que par le développement de notre projet, nous contribuerons à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques impliquées dans les pathologies du développement et de la communication.
Durant ces dernières années, Chantal Medina (IE INSERM) a rejoint notre groupe et j'ai encadré de nombreux étudiants en BTS, Master et en thèse (Nicolas Piguel (Soutenu), Muna Hilal (Bourse AXA 4eme année), Vera Pinheiro (SymBad, 3eme année). Des ingénieurs sur contrat (Daniela Arma, François Loll) ou Postdoc (Christelle Durand, Konstantin Glebov et Maite Moreau,) ont aussi travaillé sur mes projets.

Je décrirai au cours de ma soutenance certains de nos derniers résultats.