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Thèse Hortense Fanet

Effets de l’administration de tétrahydrobioptérine en conditions physiologique et pathologique: de la neurobiologie au comportement

Le 20 décembre 2018

Soutenance le 20 Décembre à 14h, Amphi Broca Nouvelle-Aquitaine / Doctorat en cotutelle Sciences Pharmaceutiques et Neurosciences– Faculté de pharmacie, Université Laval, Canada/ Quebec et l' Université de Bordeaux, France – NutriNeuro, UMR INRA 1286: Co-tutelle: Sylvie VANCASSEL Université de Bordeaux,  Directrice de thèse  et  Frédéric CALON Université Laval, Directeur de thèse.

La tétrahydrobioptérine (BH4) est le cofacteur requis pour l’activité des enzymes responsables de la synthèse de la dopamine, la sérotonine et l’oxyde nitrique. Par conséquent, la BH4 est nécessaire au bon déroulement de nombreux processus physiologiques centraux et périphériques dont la neurotransmission, la réponse inflammatoire, la régulation du stress oxydatif, la fonction vasculaire et endothéliale et le métabolisme. Or la BH4 peut facilement être oxydée et dégradée. Ainsi des diminutions des niveaux centraux de BH4 ont été observées dans de nombreuses maladies neuropsychiatriques à composante inflammatoire dont la maladie d’Alzheimer et la dépression majeure. La diminution des niveaux de BH4 dans ces pathologies pourrait participer à la survenue de symptômes et à l’aggravation de ceux-ci. Malgré ces observations, les effets d’une administration de BH4 sur la fonction cérébrale en condition physiologique et pathologique et les comportements en s’y rapportant restent largement inexplorés.
L’objectif de cette thèse a été de caractériser les effets d’une administration de BH4 périphérique sur la neurobiologie et le comportement chez la souris. Nous nous sommes intéressés aux effets de BH4 sur le système dopaminergique mésolimbique et la motivation en condition physiologique et lors d’une inflammation aiguë. Puis, dans un second temps, nous avons exploré le potentiel thérapeutique de la BH4 dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Nous avons tout d’abord démontré que la BH4 traversait la barrière hémato-encéphalique et qu'une injection périphérique permettait d’augmenter les niveaux centraux de BH4. Nos travaux ont montré qu’en condition physiologique, l’administration de BH4 potentialise la libération de dopamine stimulée dans le nucleus accumbens et les comportements motivés. En condition de neuroinflammation aiguë induite par le LPS, l’administration de BH4 permet d’atténuer la neuroinflammation. Par conséquent, la BH4 pourrait avoir des effets bénéfiques dans le traitement des troubles motivationnels induits par l’inflammation. Dans notre deuxième étude, nous avons démontré que l’administration chronique de BH4 permet de corriger les déficits mnésiques observés dans le modèle murin triple transgénique de la maladie d’Alzheimer. Le traitement en BH4 induit également une diminution d’un marqueur inflammatoire ainsi qu’une amélioration de la tolérance au glucose. Cependant, ces améliorations mnésiques, métaboliques et inflammatoires ne s’accompagnent pas d’une diminution des pathologies amyloïde et tau.
L’ensemble de ces travaux a permis une meilleure caractérisation des effets neurobiologiques et comportementaux de la BH4 et renforce son potentiel thérapeutique.

Liste des publications: 
F Ducrocq F, A Hyde, H Fanet, A Oummadi, R Walle, V De Smedt-Peyrusse, S Layé, G Ferreira, P Trifilieff, S Vancassel. Decrease in operant responding under obesogenic diet exposure is not related to deficits in incentive or hedonic processes. Obesity 2018 (in press)


Marina Romaní-Pérez, Amandine L. Lépinay, Lucille Alonso, Marion Rincel , Lin Xia, Hortense Fanet, Stéphanie Caillé, Martine Cador, Sophie Layé, Sylvie Vancassel, Muriel Darnaudéry. Impact of perinatal exposure to high fat diet and stress on responses to nutritional challenges, food-motivated behaviour and mesolimbic dopamine function. I J Obesity 2016. 41(4):502-509.

Fanet H, Ducrocq F, Tournissac M, Oummadi A, Lo A, Bourassa P, De Smedt-Peyrusse V, Azzougen B, Capuron L, Layé S, Moussa F, Trifilieff P, Calon F, Vancassel S. Tetrahydrobiopterin administration facilitates amphetamine-induced dopamine release and motivation in mice. In prep.

Fanet H, Tournissac M, Lo A, Leclerc M, Caron V, Tremblay C, Moussa F, Vancassel S, Calon F. Tetrahydrobiopterin improves recognition memory in the triple transgenic mice model of Alzheimer’s disease. In prep.

Abstract
Tetrahydrobiopterin (BH4) is the required cofactor for the activity of the enzymes involved in the synthesis of dopamine, serotonin and nitric oxide. BH4 is therefore necessary for many central and peripheral physiological processes including neurotransmission, inflammatory response, oxidative stress regulation, vascular and endothelial function, and metabolism. However, BH4 is prone to oxidation and degradation, and decreased BH4 brain level has been observed in many neuropsychiatric diseases including Alzheimer's disease and major depression. Consequently, the decrease in BH4 levels in these pathologies could contribute to the onset and aggravation of symptoms. Despite these observations, the effects of BH4 administration on brain function and related physiological and pathological behavior remain largely unexplored.

The aim of this thesis was to characterize the effects of peripheral BH4 administration on brain function and related behaviors. We investigated the effects of BH4 on the mesolimbic dopaminergic system and motivation in physiological condition and during acute inflammation. Then, we explored the therapeutic potential of BH4 in the treatment of Alzheimer's disease.

We first demonstrated that BH4 crossed the blood-brain barrier and that a peripheral injection of BH4 increased its cerebral levels. Under physiological condition, administration of BH4 potentiates dopamine release into the nucleus accumbens and motivated behaviors. In acute LPS-induced neuroinflammation, administration of BH4 reduced neuroinflammation. Therefore, BH4 may have beneficial effects on dopaminergic disorders induced by inflammation. In our second study, we demonstrated that chronic administration of BH4 reversed memory deficits observed in the transgenic triple murine model of Alzheimer's disease. We also observed a decrease in neuroinflammatory marker and an improvement in glucose tolerance. However, these memory, metabolic and inflammatory improvements were not accompanied by a decrease in amyloid and tau pathologies.
This work contributes to a better characterization of the neurobiological and behavioral effects of the BH4 and reinforces its therapeutic potential.

Jury

François GEORGES Université de Bordeaux
Président - Examinateur
Denis HERVE Université de Paris Rapporteur
Sylvie CHALON Université de Tours Rapportrice
Caroline MENARD Université Laval Examinatrice
Pierre TRIFILIEFF Université de Bordeaux Membre invité
Fathi MOUSSA Université de Paris Membre invité
Sylvie VANCASSEL Université de Bordeaux Directrice de thèse
Frédéric CALON Université Laval Directeur de thèse