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Thèse Carla Montecinos

AMPA receptor stabilization mediated by non-canonical Wnt signaling protects against Aβ42 oligomers synaptotoxicity

Le 22 novembre 2018

Soutenance  le Jeudi 22 Novembre "Purkinje Room",  à 15h au Centre Broca Nouvelle-Aquitaine . Bordeaux Neurocampus, thèse devant jury par Skype . Directeur de thèse: Daniel Choquet  de l'IINS , team leader: "Dynamic organization & Function of synapses"


 AMPA receptors (AMPARs) are responsible for most fast excitatory synaptic transmission in the central nervous system,
including hippocampal neurons. AMPARs are highly dynamic in the plasma membrane. Within dendritic spines, they move by membrane trafficking between intracellular compartments and  the plasma membrane. Once at the surface, they move through lateral brownian diffusion and can reversibly anchor to postsynaptic density proteins or return to endocytic compartments. Aβ oligomers increase endocytosis of AMPARs, diminish dendritic spine density and cause overall failures in excitatory transmission.

These effects, among others, are englobed in the term “Aβ oligomers synaptotoxicity” and are a main focus on the study of Alzheimers disease ethiology. On the contrary, Wnt5a an endogenous Wnt ligand known to activate the non-canonical pathway in hippocampal neurons, generates an increase in excitatory currents and in clusters of PSD95 and protects neurons against Aβ oligomers synaptotoxicity. Given the fact that Wnt5a seems to counteract the distresses caused by Aβ oligomers, we proceeded to study the mechanism through which Wnt5a protects from Aβ oligomers synaptotoxicity.
This led us to evaluate the effect of Wnt5a on one of the important factors in glutamatergic transmission; AMPAR receptor dynamics. By using super-resolution microscopy in live and fixed hippocampal neurons, we found that Wnt5a modulates the dynamic and localization of AMPARs. Specifically, Wnt5a stabilizes AMPARs in synaptic and extrasynaptic sites. This correlates with an increase in co-localization and interaction between GluA2 and PSD95.
These effects are exerted only by non-canonical activation of Wnt signaling, through Wnt5a ligand and not by the canonical effects of Wnt7a. Interestingly, pre-incubation of Wnt5a prevents toxicity of Aβ oligomers and maintains basal AMPARs dynamics. Our data suggest that Wnt5a prevents Aβ oligomers effects by promoting their stabilization in synaptic sites.

La stabilisation des récepteurs AMPA médiée par une signalisation Wnt non canonique protège de la synaptotoxicité des oligomères Aβ42

Les récepteurs AMPA (AMPARs) sont les principaux responsables de la transmission excitatrice rapide dans le système nerveux central, y compris dans les neurones d’hippocampe étudiés ici. Ils sont très dynamiques dans la membrane. Au sein des épines dendritiques, ils peuvent se déplacer par traffic membranaire entre les compartiments intracellulaires et la membrane plasmique. Une fois à la surface, ils se déplacent par diffusion latérale et peuvent s'ancrer réversiblement avec des protéines de la densité postsynaptique ou retourner dans des compartiments endocytaires.

Les oligomères Aß augmentent l'endocytose des AMPARs, diminuent la densité des épines dendritique et provoquent des défaillances globales dans la transmission synaptique excitatrice. Ces effets, sont englobés dans le terme "synaptotoxicité des oligomères Aß" et sont un domaine principal d'étude de l'étiologie de la maladie d'Alzheimer. Wnt5a un ligand Wnt endogène connu pour activer la voie non-canonique dans les neurones d'hippocampe, génère une augmentation des courants excitateurs et des aggrégats de PSD95 et protége les neurones contre la synaptotoxicité des oligomères Aβ. Compte tenu du fait que Wnt5a semble contrecarrer les effets nocifs causés par les oligomères Aß, nous avons procédé à l'étude du mécanisme par lequel Wnt5a protège de la synaptotoxicité des oligomères Aβ. Cela nous a conduit à évaluer l'effet de Wnt5a sur l'un des facteurs dans la transmission glutamatergique, la dynamique des AMPARs.
En utilisant la microscopie à super-résolution dans les neurones d'hippocampe vivants et fixés, nous avons trouvé que Wnt5a module la dynamique et la localisation des AMPARs. Plus précisément, Wnt5a stabilise les AMPARs dans les sites synaptiques et extrasynaptiques. Ceci est corrélé avec une augmentation de la co-localisation et de l'interaction entre GluA2 et PSD95.
Ces effets ne sont exercés que par l'activation non-canonique de la signalisation Wnt, à travers le ligand Wnt5a et non par les effets canoniques de Wnt7a. De manière intéressante, la pré-incubation de Wnt5a prévient la toxicité des oligomères Aß et maintient la dynamique basale des AMPARs. Nos données suggèrent que Wnt5a empêche les effets des oligomères Aβ en favorisant leur stabilisation dans les sites synaptiques.

Carla Montecinos Oliva, MSc., PhD (c). Cell and Molecular Biology - P. Universidad Católica de Chile Neuroscience - Université de Bordeaux
Dernière mise à jour le 14.11.2018

Jury

Nibaldo C. Inestrosa,
Faculty of Biological Sciences
Pontificia Universidad Católica de Chile

Daniel Choquet,
Alain Buisson,
Waldo Cerpa,
Helene Marie,
Pedro Zamorano.
Membre invité
Mireille Montcouquiol