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Thèse Thomas Larrieu

"Impact d'une déficience en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série n-3 sur les comportements émotionnels et la plasticité cérébrale chez la souris"

Le 7 décembre 2012

Un faible apport alimentaire en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série n-3 a été associé à la prévalence des troubles de l'humeur chez l'Homme. Chez les rongeurs, les approches nutritionnelles visant à modéliser une alimentation pauvre en AGPI n-3 ont largement été développées au siècle dernier. En effet, un régime alimentaire carencé en AGPI n-3 sur une ou plusieurs générations induit chez le rongeur des altérations des comportements émotionnels tels que des comportements de type dépressif ou anxieux.

Nous avons montré au laboratoire Nutrineuro que des souris nourries avec un régime déficient en AGPI n-3 présentent des niveaux d'AGPI n-3, en particulier l'acide docosahexaénoïque (DHA, un AGPI n-3) plus faible dans le cortex préfrontal (PFC) et dans le noyau accumbens (NAc) par rapport aux souris contrôle. De plus, nous avons pu mettre en évidence qu'une alimentation déficiente en AGPI n-3 est capable de moduler la plasticité synaptique dépendante du système endocannabinoïde (eCB). De fait, la réduction de DHA dans le CPF et le NAc est accompagnée d'une altération de la dépression à long terme (LTD-eCB) et des voies de signalisation dépendantes du système eCB au niveau du CPF (Lafourcade et al., 2011 ; Larrieu et al, 2012). Nos données indiquent que ces altérations sont dues à un découplage entre le récepteur cannabinoïde 1 (CB1R) et la protéine Gi/o.

De plus, les souris déficientes en AGPI n-3 présentent des déficits comportementaux dans plusieurs tests évaluant les comportements émotionnels. Afin de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la diminution du DHA dans le CPF et les altérations des comportements émotionnels, nous avons étudié la morphologie neuronale dans le CPF et l'axe hypothalamo-hypophysaire (HPA) chez les souris déficientes en AGPI n-3. Nous avons montré que le régime alimentaire déficient en AGPI n-3 induit une atrophie de l'arborisation dendritique dans les neurones pyramidaux du CPF.

L'atrophie dendritique est semblable à celle mesurée chez les souris soumises au régime équilibré en AGPI n-3 et soumises à un stress chronique de défaite sociale (CSDS). Aucun effet additionnel du CSDS sur la morphologie neuronale et le comportement émotionnel n'a été observé chez les souris déficientes en AGPI n-3. Nous avons ensuite étudié le rôle de l'axe HPA dans le développement des altérations comportementales et neurobiologiques chez les souris déficientes en AGPI n-3. Ces souris présentent une diminution de l'expression des récepteurs des glucocorticoïdes (GR) dans le CPF associée à une augmentation des taux circulants de corticostérone. Dans leur ensemble, nos résultats montrent qu'un faible apport alimentaire en AGPI n-3 peut modifier la plasticité synaptique dépendante du système eCB ainsi que l'arborisation dendritique des neurones du CPF.

Nous avons également pu montrer que l'élévation des niveaux de corticostérone était impliquée dans l'altération des comportements émotionnels observée chez des souris nourries avec un régime déficient en AGPI n-3.

 

 "Impact of nutritional n-3 polyunsaturated fatty acids deficiency on emotional behavior and cerebral plasticity in mice"

Low dietary intake of n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) has been associated with the prevalence of mood disorders in humans. In rodents, nutritional approaches aiming at modeling poor dietary n-3 PUFAs intake have been extensively developed in the last century. As a result, one- or multi-generation dietary n-3 deficiency induces depressive and anxiety-like behaviors. We have shown in the Nutrineuro lab that mice fed with a diet deficient in n-3 PUFAs exhibit decreased n-3 PUFAs levels, especially docosahexaenoic acid (DHA, a n-3 PUFA) levels in the prefrontal cortex (PFC) and in the nucleus accumbens (NAc). We showed that dietary n-3 PUFA is able to modulate endocannabinoid (eCB) dependent plasticity since DHA reduction in PFC and NAc is accompanied with eCB dependent long term depression (eCB-LTD) and eCB signaling impairment in the PFC (Lafourcade et al., 2011; Larrieu et al., 2012). Our data indicate that LTD alteration results from region-specific uncoupling of CB1 receptor from its effector Gi/o protein.

In addition, n-3 deficient mice display behavioral deficits in several tests measuring emotional behavior. To further understand the mechanisms underlying DHA decrease in the PFC and emotional behavior alteration, we thoroughly investigated neuronal morphology and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in n-3 deficient mice. We showed that n-3 deficient diet induced dendritic atrophy in pyramidal neurons within the PFC. The dendritic atrophy was comparable to the one measured in control diet mice submitted to chronic social defeat stress (CSDS). No additional effect of CSDS on both neuronal morphology and emotional behavior was measured in n-3 deficient mice. We therefore investigated the role of the HPA axis deregulation in the development of behavioral and neurobiological alterations of n-3 deficient mice.

We found a decreased expression of glucocorticoid receptor (GR) in the PFC of n-3 deficient mice together with increased circulating levels of corticosterone. Collectively, we unraveled one crucial mechanism underlying n-3 deficiency-induced alterations. Our results show that low dietary n-3 PUFAs can alter eCB-dependent plasticity and neuronal dendritic atrophy within the PFC leading to emotional behavior impairment.

Importantly, we further demonstrated that corticosterone elevation in n-3 deficient mice was involved in the n-3 deficiency-induced emotional behavior and dendritic arborization alterations.

 

Publications


Lafourcade M*, Larrieu T*, Mato S*, Duffaud A, Sepers M, Matias I, De Smedt-Peyrusse V, Labrousse VF, Bretillon L, Matute C, Rodriguez-Puertas R, Laye S#, Manzoni OJ# (2011) Nutritional omega-3 deficiency abolishes endocannabinoid-mediated neuronal functions. Nat Neurosci 14:345-350. *Ces personnes se partagent la place de premier auteur, # Ces personnes se partagent la place de dernier auteur

Laye S, Delpech JC, DeSmedt-Peyrusse V, Joffre C, Larrieu T, Madore C, Nadjar A, Capuron L (2011). Neuroinflammation and aging: influence of dietary n-3 polyunsaturated fatty acid. OCL 2011; xx(x): 1-6. doi : 10.1684/ocl.2011.0412

Larrieu T*, Madore C*, Joffre C and Laye S (2012). Nutritional n-3 polyunsaturated fatty acids deficiency alters cannabinoid receptor signalling pathway in the brain and associated anxiety-like behaviour in mice. Journal of physiology and biochemistry, special issue CTP. * Ces personnes se partagent la place de premier auteur

Larrieu T, Hilal M, Desmedt-Peurusse V, Sans N and Laye S. Alterations in prefrontal cortex dendritic arborization and emotional behavior in n-3 polyunsaturated fatty acids deficient mice reveal corticosterone involvement. En préparation

 

larrieu.thomas@gmail.com
Dernière mise à jour le 01.07.2013

Focus

Thomas Larrieu
PhD student
INRA UMR 1286 - Laboratoire Nutrition et Neurobiologie intégrée    NutriNeur0


Thomas Larrieu a préparé sa thèse sous la direction et dans l'équipe de Sophie LAYE, directeur de recherche, INRA et directeur de thèse . Il présentera
"Impact of nutritional n-3 polyunsaturated fatty acids deficiency on emotional behavior and cerebral plasticity in mice".  Salle de conf de la CGFB 10h.

 

Jury

Daniel VOISIN PU Bordeaux Président
Richard P BAZINET PU Toronto Rapporteur
Olivier BERTON A Pro, Philadelphie Rapporteur
Olivier MANZONI DR INSERM Marseille Examinateur
Sophie LAYE DR INRA Bordeaux Directeur de thèse