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Thèse Mathilde Metna

"Spécificité du Type Cellulaire dans le Contrôle des Fonctions de Mémoire par les Récepteurs Cannabinoïdes CB1"

Le 26 juin 2012

Le système endocannabinoïde est un important modulateur des fonctions physiologiques. Dans le cerveau, son contrôle s’exerce essentiellement par les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1). Les récepteurs CB1 sont abondamment exprimés sur les neurones excitateurs glutamatergiques et les interneurones inhibiteurs GABAergiques et leur stimulation inhibe la libération du glutamate et du GABA. Récemment, l’activité des récepteurs CB1 sur les astrocytes a été proposée comme facilitant la transmission excitatrice. Par ce contrôle général de la neurotransmission, l’activité des récepteurs CB1 induit différents phénomènes de plasticté synaptique associés aux processus de mémoire. Les récepteurs CB1 jouent un rôle complexe dans les fonctions de mémoire. En particulier, la stimulation exogène des récepteurs CB1 perturbe la mémoire de travail. D’autre part, la signalisation endogène des récepteurs CB1 est nécessaire à l’adaptation des réponses de peur apprises. Cependant, les mécanismes par lesquels les récepteurs CB1 régulent ces processus de mémoire n’ont été que peu analysés. L’objectif de ce travail fut de de caractériser les mécanismes cellulaires par lesquels les récepteurs CB1 contrôlent la mémoire de travail et les réponses de peur apprises. Nous avons utilisé les modèles de mutation constitutive et conditionnelle des récepteurs CB1 chez la souris afin d’analyser les conséquences de la délétion de ces récepteurs sur des types cellulaires particuliers. 
Dans une première étude, nous avons montré que les cannabinoïdes exogènes tels que le Δ9-tetrahydocannabinol (THC, principal composé psychoactif du cannabis) induisent des déficits de mémoire de travail spatiale par la stimulation des récepteurs CB1 exprimés sur les astrocytes. Les cannabinoides induisent une forme de dépression à long-terme dans l’hippocampe dont plusieurs mécanismes cellulaires sont similaires à ceux supportant les déficts de mémoires mis en évidence par l’analyse comportementale. Ces résultats suggèrent que les cannabinoïdes altèrent la mémoire de travail spatiale par une modification de la plasticité synaptique de l’hippocampe induite par la stimulation des récepteurs CB1 astrogliaux.
Dans une seconde étude, nous avons mis en évidence que les récepteurs CB1 localisés sur les neurones GABAergiques et glutamatergiques exercent un contrôle opposé sur le type de réponse élicité par un stimulus conditioné aversif. La ré-expression sélective des récepteurs CB1 dans l’amygdale des souris mutantes constitutives a permis de préciser l’implication de cette structure dans la régulation des réponses de peur conditionnées par les récepteurs CB1.
L’ensemble de ces travaux indiquent que le système endocannabinoïde contrôle les fonctions de mémoire par une régulation de l’activité de cellules spécifiques dans le cerveau. L’implication des astrocytes dans les effets des cannabinoïdes sur la mémoire souligne l’importance de ces cellules dans les processus cognitifs et suggère que les récepteurs CB1 astrogliaux jouent un rôle dans d’autres fonctions cérébrales. Nos résulats révèlent également l’importance de l’évaluation de différents comportements dans le cadre des modèles expérimentaux d’adaptation à la peur. 

Mots clés : récepteurs CB1, astrocytes, mémoire de travail, peur conditionnée, évitement, souris mutantes

 

"CELL TYPE-SPECIFIC CONTROL OF MEMORY FUNCTIONS BY CB1 CANNABINOID RECEPTORS"

The endocannabinoid system is an important regulator of physiological functions. In the brain, this control is mainly exerted through the type-1-cannabinoid (CB1) receptors. CB1 receptors are abundant at excitatory glutamatergic and inhibitory GABAergic neuron terminals where their stimulation inhibits neurotransmitter release. The activity of CB1 receptors on astrocytes has been recently proposed as facilitating excitatory transmission. Through this general control on brain neurotransmission, CB1 receptors mediate distinct forms of synaptic plasticity that are associated with memory processing. Indeed, CB1 receptors control memory functions. In particular, exogenous stimulation of CB1 receptors impairs working memory. Moreover, the endogenous CB1 receptor signalling ensures the adaptation of learned fear responses. However, the brain mechanisms of this CB1-mediated control of memory functions are poorly characterized. The goals of this research work were to dissect the cellular mechanisms by which CB1 receptors control both working memory and learned fear responses. We used constitutive and conditional mutagenesis in mice to address the roles of CB1 receptors on particular cell types in these functions.
We first showed that exogenous cannabinoids, including Δ9-tetrahydocannabinol (THC, the main psychoactive constituent of cannabis), impairs spatial working memory through the stimulation of astroglial CB1 receptors. Cannabinoids also induce a form of in vivo long-term depression in the hippocampus that shares several cellular mechanisms with the cannabinoid-induced working memory impairments. These results suggest that cannabinoids disrupt spatial working memory by altering hippocampal synaptic plasticity through astroglial CB1 receptor stimulation.
We then showed that CB1 receptor expressed on GABAergic and glutamateric neurons oppositely control fear coping strategies in the presence of fear conditioned stimuli. The selective local re-expression of CB1 receptors in constitutive CB1 mutant mice allowed to precise the involvement of the amygdala in the regulation of conditioned fear responses by CB1 receptors.
Altogether, these studies indicate that the endocannabinoids system differentially controls memory functions through its distinct modulation of the activity of specific brain cells. The involvement of astrocytes in the effects of cannabinoids on memory highlights their key roles in cognitive processes and further suggests that astroglial CB1 receptors might play a role in other high order brain functions. Our results also point the importance of performing thorough behavioral analyses in the experimental models of fear adaptation.


Key words: CB1 receptors, astrocytes, working memory, conditioned fear, avoidance, mutant mice.

 

Publications


Articles published in peer reviewed scientific journals:
Boucher AA, Vivier L, Metna-Laurent M, Brayda-Bruno L, Mons N, Arnold JC, Micheau J (2009) Chronic treatment with Delta(9)-tetrahydrocannabinol impairs spatial memory and reduces zif268 expression in the mouse forebrain. Behavioral Pharmacology 20(1):45-55.

Dubreucq S, Kambire S, Conforzi M, Metna-Laurent M, Cannich A, Soria-Gomez E, Richard E; Marsicano G, Chaouloff F (2012). CB1 receptors located on sim1-expressing neurons control emotional behaviors. Neuroscience 204:230-244.

Bénard G1, Massa F1, Puente N, Lourenço J, Bellocchio L, Soria-Gómez E, Matias I, Delamarre A, Metna-Laurent M, Cannich A, Hebert-Chatelain E, Mulle C, Ortega-Gutiérrez S, Martín-Fontecha M, Klugmann M, Guggenhuber S, Lutz B, Gertsch J, Chaouloff F, López-Rodríguez ML, Grandes P, Rossignol R, Marsicano G (2012) Mitochondrial CB(1) receptors regulate neuronal energy metabolism. Nature Neuroscience 15(4):558-564.

Han J , Kesner P1, Metna-Laurent M1, Duan T, Xu L, Georges F, Koehl M, Abrous DN, Mendizabal-Zubiaga J, Grandes P, Liu Q, Bai G, Wang W, Xiong L, Ren W, Marsicano G , Zhang X2 (2012) Acute Cannabinoids Impair Working Memory through Astroglial CB1 Receptor Modulation of Hippocampal LTD. Cell 148, 1039-1050.

Metna-Laurent M1, Soria-Gemez E1, Verrier D, Conforzi M, Jégot P, Lafenêtre P, Marsicano G (2012) Bimodal Control of Fear-Coping Strategies by CB1 Cannabinoid Receptors. The Journal of Neuroscience 32(21): 7109-7118.

a.thomazeau@gmail.com
Dernière mise à jour le 01.07.2013

Focus

Mathilde Metna
Unité de rattachement:
INSERM U862 .
Equipe : Endocannabinoïdes et neuroadaptation de Giovanni Marsicano


Mathilde Metna a préparé sa thèse sous la direction de Giovanni Marsicano dans son équipe " Physiopathologie de la plasticité synaptique " rattachée à l'unité Inserm U 862 de Pier Vincenzo Piazza. Elle présentera "CELL TYPE-SPECIFIC CONTROL OF MEMORY FUNCTIONS BY CB1 CANNABINOID RECEPTORS"

 

Jury


Dr Christian Giaume Paris, France     Chairman, Reviewer
Pr Manuel Guzmán Madrid, Espagne     Reviewer
Dr Aline Desmedt Bordeaux, France     Examiner
Dr Pier Vincenzo Piazza Bordeaux, France     Examiner
Dr David Robbe Barcelone, Espagne     Examiner
Dr Stéphane Oliet Bordeaux, France     Invited examiner
Dr Giovanni Marsicano Bordeaux, France Thesis supervisor