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Thèse Julie Lasselin

"L'inflammation chronique à bas bruit et ses relations avec la fatigue et les altérations cognitives chez les patients souffrant de troubles métaboliques".

Le 12 décembre 2012

Les cytokines, produites lors de l'activation du système immunitaire, ont la capacité d'agir au niveau du système nerveux central et d'induire diverses altérations comportementales permettant d'optimiser la lutte de l'organisme contre l'agent pathogène. Lorsque l'activation du système de l'immunité innée devient chronique, ces altérations comportementales peuvent évoluer en véritables symptômes neuropsychiatriques. Ces effets ont notamment été investigués grâce au modèle de l'immunothérapie par cytokines chez des patients cancéreux ou souffrant d'hépatite C, qui consiste en l'administration exogène et chronique de fortes doses de cytokines qui sont responsables de l'apparition de symptômes thymiques, neurovégétatifs et cognitifs. La physiopathologie des symptômes neuropsychiatriques qui se développent dans un contexte d'inflammation chronique à bas bruit, c'est-à-dire caractérisé par une activation chronique des processus immunitaires mais à un niveau relativement faible, est peu connue et
reste à déterminer. L'implication de l'inflammation chronique à bas bruit dans les symptômes de fatigue et les altérations cognitives constitue l'élément d'étude principal de ce travail de thèse. Les troubles métaboliques, tels que l'obésité et le diabète de type 2, sont de bons modèles pour une telle étude. Ces deux pathologies sont en effet caractérisées par une inflammation chronique à bas bruit, se traduisant par des concentrations légèrement augmentées de facteurs inflammatoires dans la circulation sanguine. Cet état inflammatoire proviendrait, au moins en partie, du tissu adipeux. De plus, la fatigue et les altérations cognitives sont fréquentes chez les patients obèses ou souffrant de diabète de type 2. Compte tenu du rôle connu de l'inflammation dans la physiopathologie de ces altérations comportementales, leur développement dans des contextes de troubles métaboliques pourrait également être lié à l'activation chronique à bas bruit de processus inflammatoires.

Différents objectifs ont été définis pour tester cette hypothèse :
1) caractériser et spécifier les symptômes de fatigue et les altérations cognitives chez des patients diabétiques ou obèses ;
2) évaluer la relation entre inflammation systémique et état inflammatoire du tissu adipeux;
3) étudier l'association de l'inflammation chronique à bas bruit avec les symptômes de fatigue et les altérations cognitives des patients souffrant de troubles métaboliques.Une évaluation des symptômes de fatigue par l'échelle multidimensionnelle de fatigue (MFI) et des fonctions cognitives grâce à la batterie de tests neuropsychologiques informatisés CANTAB était réalisée chez des patients diabétiques, de type 1 et de type 2, ainsi que chez des patients obèses, avant et après chirurgie bariatrique. Un groupe de sujets témoins pour chaque modèle (obésité et diabète de type 2) était également inclus. Les concentrations des marqueurs inflammatoires circulants, ainsi que l'expression de marqueurs de l'inflammation dans le tissu adipeux viscéral des patients obèses, étaient enfin mesurées.Nos résultats indiquent que la fatigue, en particulier la fatigue générale et physique, représente une caractéristique fondamentale des troubles métaboliques. Des perturbations cognitives ont également étédécelées chez les patients diabétiques de type 2, particulièrement ceux sous insulinothérapie, et chez les patients obèses. Plus spécifiquement, les patients diabétiques de type 2 sous insulinothérapie présentaient un ralentissement psychomoteur dans un test de temps de réaction en situation de choix (deux modalités) ainsi qu'une altération de performance dans une tâche de planification spatiale. L'augmentation des temps de réaction chez les patients obèses était mesurée dans une situation simple mais pas dans une situation plus complexe (cinq choix), et les altérations de performance dans le test de planification spatiale apparaissaient uniquement à un niveau de difficulté élevé. Des altérations mineures étaient également mesurées dans une tâche d'empan spatial rétrograde chez les patients obèses. En ce qui concerne les données biologiques, nos résultats indiquent diverses associations entre l'inflammation systémique et les marqueurs inflammatoires du tissu adipeux viscéral des patients obèses. L'expression de cytokines inflammatoires, dont le facteur chemoattractant des macrophages MCP1, dans le tissu adipeux viscéral était associée aux concentrations circulantes de CRP, ainsi qu'à leur évolution après chirurgie. De plus, les marqueurs de cellules T (Th1, Th2, cytotoxiques) dans le tissu adipeux viscéral étaient associés aux concentrations circulantes d'IL-6 et de TNF-α, et prédisaient leur évolution après chirurgie. De façon intéressante, l'inflammation systémique à bas bruit était associée aux dimensions de fatigue (générale, mentale, réduction des activités et de la motivation) et aux altérations de performance dans les tests ciblant les fonctions exécutives.
Dans l'ensemble, ces résultats supportent l'hypothèse de l'implication des macrophages et des lymphocytes T du tissu adipeux dans l'état inflammatoire systémique associé à l'obésité. Il suggère en outre que l'inflammation systémique à bas bruit pourrait participer au développement de la fatigue et des altérations cognitives chez les patients souffrant de troubles métaboliques.
Ce travail de thèse offre une caractérisation précise des symptômes de fatigue et des altérations cognitives associées aux troubles métaboliques tels que le diabète de type 2 et l'obésité. En outre, ce travail apporte d'importantes informations sur les relations de l'inflammation chronique à bas bruit avec ces symptômes, et permet d'affiner les hypothèses relatives à l'implication de processus inflammatoires dans la physiopathologie de ces altérations. L'élaboration de stratégies thérapeutiques visant à réduire l'inflammation peut être envisagée afin d'améliorer la prise en charge et la qualité de vie du patient diabétique ou obèse.

 

"Relationship with low-grade inflammation with fatigue and cognotive alterations in patients suffering from metobilics disorders"

Cytokines produced during the activation of the immune system have the ability to act within the central nervous system and to induce a large number of behavioral alterations, referred to as sickness behavior. These alterations are believed to help the organism to fight against the infection. When the activation of immune system becomes chronic and unregulated, these behavioral alterations may lead to the development of neuropsychiatric symptoms. These effects have been particularly investigated using the model of cytokine therapy in medically ill patients, which is responsible for the indication of mood, neurovegetative and cognitive symptoms in a large proportion of patients.The pathophysiology of neuropsychiatric symptoms that develop in conditions of chronic low-grade inflammation context (i.e., characterized by a chronic but low activation of inflammatory processes), remains unknown. The main aim of this thesis was to investigate the involvement of low-grade inflammation in the development of fatigue symptoms and cognitive alterations in patients with metabolic disorders including obesity and type 2 diabetes. These conditions are characterized by a chronic low-grade inflammatory state, manifesting by higher blood concentrations of inflammatory factors. This inflammatory state would originate, at least partially, from the adipose tissue. Moreover, fatigue symptoms and cognitive alterations are common in metabolic disorders. Given the role of inflammation in the physiopathology of these symptoms, their development could also rely on chronic low-grade inflammatory processes.Several objectives were defined to test this hypothesis:
1) to characterize fatigue symptoms and cognitive alterations in obese and diabetic patients;
2) to assess the relationship of systemic inflammation with the inflammatory state of the adipose tissue; and 3) to investigate the association of low-grade inflammation with fatigue symptoms and cognitive alterations in patients with metabolic disorders.

Fatigue symptoms and cognitive function were respectively assessed using the multidimensional fatigue inventory (MFI) and the neuropsychological tests automated battery CANTAB in diabetic patients (type 1 and type 2) and in obese patients before and after bariatric surgery. A control group was included for each model (obesity and type 2 diabetes). Circulating concentrations of inflammatory markers, as well as expression of inflammatory markers in the visceral adipose tissue of obese patients, were measured.Our results indicate that fatigue symptoms, especially in the dimensions of general and physical fatigue, represent fundamental characteristics of patients suffering from metabolic disorders. In addition, cognitive alterations were measured in type 2 diabetic patients, more particularly those under insulin treatment, and in obese patients. Specifically, type 2 diabetic patients treated with insulin exhibited psychomotor slowing in a 2-choice paradigm reaction time test as well as impaired performance in a spatial planning task.
Increased reaction times in obese patients were measured in a simple-choice condition, but not in a complex 5-choice condition, and alterations in spatial planning performance appeared at high level of difficulty. Slight alterations in the test of backward spatial span were measured in obese patients.With respect to biological data, our results indicate significant relationships between systemic inflammation and inflammatory markers in the visceral adipose tissue. Expression of inflammatory cytokines, including the chemotactic factor for macrophages MCP1, in the visceral adipose tissue were associated with circulating concentrations of CRP, as well as with their changes following bariatric surgery. In addition, markers of T cells (Th1, Th2, cytotoxic) in the visceral adipose tissue correlated with circulating concentrations of IL-6 and TNF-α, and predicted their changes following bariatric surgery. Interestingly, chronic low-grade inflammation was associated with fatigue symptoms (general fatigue, mental fatigue, reduced activity and motivation) and performance alterations in tests assessing executive functions.Altogether, these data support the hypothesis of the involvement of the adipose macrophages and T lymphocytes in the systemic inflammatory state associated with obesity. Moreover, these results suggest that systemic low-grade inflammation associated with metabolic disorders may contribute to the physiopathology of fatigue and cognitive alterations in these conditions.
In conclusion, these studies provide a precise characterization of fatigue symptoms and cognitive alterations associated with metabolic disorders, such as obesity or type 2 diabetes. In addition, this thesis work gives interesting information about the relationships of chronic low-grade inflammation and fatigue and cognitive symptoms, and refines hypotheses regarding the involvement of inflammatory processes in the physiopathology of these symptoms in patients with diabetes or obesity. The elaboration of therapeutic interventions to reduce inflammation might be a strategy to improve the quality of life of patients with metabolic disorders.

 

Last Publications

Lasselin J, Layé S, Rivet A, Dulucq MJ, Barreau JB, Gin H, Capuron L. Fatigue in diabetic patients: influence of disease phenotype and glucose control. Psychoneuroendocrinology, 2012, 37(9):1468-78.
Lasselin J, Layé S, Dexpert S, Aubert A, Gonzalez C, Gin H, Capuron L. Fatigue Symptoms Relate to Systemic Inflammation in Patients with Type
2 Diabetes. Brain Behavior and Immunity, 2012, 26(8):1211-9.

jlasseli@bordeaux.inra.fr
Dernière mise à jour le 01.07.2013

Focus

Julie Lasselin
Doctorante
INRA UMR 1286 - Laboratoire Nutrition et Neurobiologie intégrée. NutriNeur0 Université Bordeaux2
Directeur de thèse : Lucile Capuron


Julie Lasselin a préparé sa thèse sous la direction de Lucile Capuron, dans l'unité NutriNeuro de Sophie Layé Elle présentera :"L'inflammation chronique à bas bruit et ses relations avec la fatigue et les altérations cognitives chez les patients souffrant de troubles métaboliques". 13h30 Salle de conférence Magendie

 

Jury

Pascal BARAT, Président
Robert DANTZER, Rapporteur
Silla CONSOLI, Rapporteur
Christine POITOU, Examinatrice
Henri GIN, Examinateur
Cédric BEAU, Examinateur invité
Lucile CAPURON, Directrice de thèse