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Thèse Jean Christophe Delpech

"Impact de la neuroinflammation sur la cognition"

Le 20 décembre 2012

Le système de l'immunité innée cérébrale module le fonctionnement du cerveau et les processus comportementaux tout au long de la vie d'un individu. Parmi les différents protagonistes de ce système de l'immunité innée cérébrale, les cellules gliales jouent un rôle majeur notamment en régulant la synthèse de facteurs inflammatoires tels que les cytokines. Ces dernières, outre leur rôle dans la coordination de l'action des différents partenaires cellulaires de ce système, modifient l'activité neuronale. Lors d'un épisode inflammatoire, le système de l'immunité innée s'active et l'ensemble des signaux mis en place par les processus immunitaires est regroupé sous le terme de neuroinflammation. Plus particulièrement, les cytokines proinflammatoires et l'ATP libérés dans ce cadre ont été décrits comme étant capables de moduler la plasticité synaptique d'une part et les capacités d'apprentissages et de mémorisation d'autre part. Cependant, la compréhension de l'impact d'un épisode inflammatoire sur le système nerveux central et les capacités d'apprentissage n'est pas totale. Une cible potentielle de ces facteurs est le système de neurotransmission glutamatergique. En effet, les facteurs proinflammatoires peuvent augmenter ou diminuer l'expression ou l'activité de certaines sous-unités des récepteurs glutamatergiques. Mon objectif a été de déterminer dans quelle mesure la transmission glutamatergique est altérée en condition neuroinflammatoire et comment cela pouvait induire des altérations des capacités d'apprentissage chez le rongeur. Pour cela nous avons choisi comme tâche comportementale l'aversion gustative conditionnée, dont les mécanismes moléculaires nécessaire à sa mise en place sont connus et reposent sur la transmission glutamatergique d'une structure corticale particulière chez les rongeurs: le cortex insulaire. Notre étude visait à déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels une inflammation localisée au cortex peut induire des modifications comportementales et biochimiques. Nous avons pu montrer que l'infusion de lipopolysaccharide, un puissant agent inflammatoire, dans le cortex insulaire induisait une augmentation de l'aversion conditionnée. Ceci était corrélé à une augmentation d'expression des récepteurs AMPA au glutamate dans le cortex insulaire, plus particulièrement dans le compartiment synaptique. Nous avons également pu montrer que l'infusion de LPS dans le cortex insulaire induisait la synthèse et la libération de cytokines proinflammatoires localement, sans stimuler le système de l'immunité périphérique. Même si ces cytokines sont connues comme étant des agents modulateurs de la neurotransmission glutamatergique, leur infusion dans le cortex insulaire n'a pas reproduit dans notre cas les effets de l'infusion du LPS. Par contre, nous avons montré que l'ATP était impliquée dans les effets du LPS sur l'apprentissage aversif, puisque le blocage des récepteurs purinergiques dans le cortex insulaire a permis de reverser les effets du LPS sur l'acquisition de l'aversion gustative. En conclusion, nos résultats suggèrent qu'une inflammation localisée dans le cortex insulaire conduit à la libération et à l'action d'ATP sur les cellules gliales et/ou neuronales, aboutissant à une hausse de l'acquisition de l'aversion gustative conditionnée.

 

The cerebral innate immune system is activated under pathophysiological conditions and can consequently modulate brain functioning and cognitive processes. This modulation is exerted by signals produced by immune-like processes grouped under the term of neuroinflammation and involving neuro-glial communication within the brain. In particular, proinflammatory cytokines and ATP, all produced during this immune system activation have been directly linked to modulation of synaptic plasticity and/or learning and memory functions in animals models. However, the cellular mechanisms by which neuroinflammation modulates neural plasticity and cognitive processes are still unclear. One candidate is the glutamatergic system. Indeed, pro-inflammatory factors can increase or decrease glutamatergic receptors expression and/or activity. Our study was dedicated at deciphering to what extent glutamatergic transmission is altered under neuroinflammation and how this may lead to learning and memory alteration. To this aim, we used the conditioned taste aversion, a task highly dependent on glutamatergic transmission into the insular cortex. Indeed, blockade of NMDA or AMPA receptors in this cortical area before acquisition greatly impairs conditioned taste aversion. The aim of our study was thus to investigate the behavioral and cellular impact of an inflammation restricted to the insular cortex on glutamatergic receptors expression and CTA memory formation. Here we show that a cortical inflammation, induced by LPS infusion into the insular cortex, prior to CTA acquisition enhances the aversion strength presumably through LPS-induced increase of glutamatergic AMPA, but not NMDA, receptor expression/trafficking at the insular synapses. Moreover, we show that ATP release, but not pro-inflammatory cytokines, is responsible for LPS-induced CTA enhancement. In conclusion we propose that inflammation restricted to the insular cortex enhances CTA acquisition through an ATP-dependent mechanism presumably involving an increase of glutamatergic AMPA receptor expression at the neuronal synapses.

 

Publications

Delpech J.C., Moranis A., De Smedt-Peyrusse V., Aubert A., Guesnet P., Lavialle M., Joffre C., Laye S (2012) Long term balanced n-3 polyunsaturated fatty acid diet protects from depressive-like behavior but not from working memory disruption and brain cytokine expression in aged mice. Brain Behavior and Immunity, Jul;26(5):721-31

Sauvant J., Delpech J.C. ,Palin K. ,De Mota N. ,Dudit J., Aubert A., Orcel H., Roux P., Laye S., Moos F., Llorens-Cortes C., Nadjar A. Mechanisms involved in dual vasopressin/apelin neuron dysfunction during aging. In revision

jean-christophe.delpech@etud.u-bordeaux2.fr
Dernière mise à jour le 01.07.2013

Focus


Jean-christophe DELPECH a préparé sa thèse sous la direction de Agnès Nadjar, laboratoire NutriNeuro dirigé par Sophie Layé. Il présentera :"Impact de la neuroinflammation sur la cognition".

 

Jury

Daniel Voisin (PU, Bordeaux Segalen) Président
Kobi Rosenblum (Haifa, Israel) Rapporteur
Alain Bessis (ENS, Paris) Rapporteur
Colm Cunningham (Trinity college, Dublin, Ireland) Examinateur
Guillaume Ferreira (INRA, Bordeaux Segalen) Examinateur
Agnès Nadjar (MCU, Bordeaux Segalen) Directrice de thèse