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Thèse Aurore Thomazeau

"Dysfonctions synaptiques glutamatergiques dans le cortex préfrontal de modèles murins de trisomie 21 surexprimant le gène Dyrk1a et stratégies thérapeutiques"

Le 15 juin 2012

La trisomie 21 est la première cause de retard mental, phénotype majeur de la maladie. Elle est due à la présence d’un chromosome 21 supplémentaire. De nombreux gènes sont présents sur ce chromosome mais quelques-uns ont été proposés comme candidats pour les phénotypes neurocognitifs associés à la maladie, notamment le gène Dyrk1a. Il code pour une sérine-thréonine kinase, DYRK1A, à rôle majeur dans le développement cérébral et l’activité synaptique. Le cortex préfrontal sous-tend un ensemble de fonctions cognitives supérieures dont les fonctions exécutives et est impliqué dans la régulation du comportement émotionnel et de l’humeur, composantes largement affectées dans la trisomie 21.

Ce travail de thèse a permis de caractériser des défauts majeurs de la transmission et la plasticité synaptique glutamatergique au sein du cortex préfrontal de deux modèles murins différents de trisomie 21: le modèle mBACtgDyrk1a surexprimant le gène murin Dyrk1a et le modèle Ts65Dn surexprimant 130 gènes de l’analogue murin du chromosome 21 dont Dyrk1a. Un autre versant de l’étude a concerné l’utilisation d’un composé inhibiteur de l’activité DYRK1A ou d’autres cibles cellulaires pour corriger les altérations préfrontales observées, constituant ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques pour les phénotypes neurocognitifs associés à la trisomie 21.

Down syndrome is the major cause of mental retardation, the main phenotype of the pathology. It is due to an extra chromosome 21. Many genes have been proposed as candidates for the neurocognitive phenotypes of Down syndrome, notably Dyrk1a. It encodes the serine-threonine kinase DYRK1A which is involved in brain development and synaptic functions. The prefrontal cortex mediates higher cognitive functions, such as executive functions and emotional regulation. This study highlighted major deficits in prefrontal cortex glutamatergic transmission and plasticity of two mouse models for Down syndrome: the overexpressing Dyrk1a mBACtgDyrk1a model and the Ts65Dn model, overexpressing around 130 murine orthologous genes of HSAS21 chromosome. Another aspect of this study was the development of new effective therapeutic strategy for Down syndrome neurocognitive phenotypes based on DYRK1A or other cellular targets activity inhibition.

 

Publications


Thomazeau A, Penke Z, Lassalle O, Souchet B, Iafrati J, Guedj F, Janel N, Chavis C, Delabar J, Delatour B, Manzoni OJ. Green tea rescues prefrontal deficits in a mouse model of Down syndrome. En préparation Mol Psychiatry.

Thomazeau A, Lassalle O, Guedj F, Delabar J, Manzoni OJ. Overexpression of Dyrk1a alters endocannabinoid-mediated retrograde synaptic long-term depression in the mouse prefrontal cortex. En préparation J Neurosci.

Marrs WR, Blankman JL, Horne EA, Thomazeau A, Lin YH, Coy J, Bodor AL, Muccioli GG, Hu SS, Woodruff G, Fung S, Lafourcade M, Alexander JP, Long JZ, Li W, Xu C, Möller T, Mackie K, Manzoni OJ, Cravatt BF, Stella N. The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nat Neurosci. 2010 Aug; 13(8):951-7.

a.thomazeau@gmail.com
Dernière mise à jour le 01.07.2013

Focus


Aurore Thomazeau
Unité de rattachement:
INSERM U901 INMED "Physiopathologie de la plasticité synaptique"
Directeur : Alfonso Represa
Directeur de thèse : Olivier Manzoni
Equipe Manzoni, INMED, Marseille

Aurore Thomazeau a préparé sa thèse sous la direction d’Olivier Manzoni dans son équipe " Physiopathologie de la plasticité synaptique " initialement rattachée à l'unité Inserm U 862 de Pier Vincenzo Piazza, puis ensuite à l’unité Inserm U901 d’Alfonso Represa. Elle présentera "Dysfonctions synaptiques glutamatergiques dans le cortex préfrontal de modèles murins de trisomie 21 surexprimant le gène Dyrk1a et stratégies thérapeutiques". 

 


Jury
Daniel Voisin (Professeur, Bordeaux) Président
Thérèse Jay (DR, Paris) Rapporteur
Renaud Touraine (PH, Saint-Etienne) Rapporteur
Jean-Maurice Delabar (DR, Paris) Examinateur
Olivier Manzoni (DR, Marseille) Directeur de thèse

Aurore Thomazeau (a.thomazeau @ gmail.com)
Dernière mise à jour le 01.07.2013